معلومة

تحت أي ظروف ينقسم العصبون البشري؟

تحت أي ظروف ينقسم العصبون البشري؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

قرأت في مكان ما أن العصبون الناضج يفقد قدرته على الانقسام ، باستثناء حالات محددة للغاية. لم أتمكن من العثور على وصف لتلك المواقف. ما هم؟

(أنا آسف لأنني لا أقول أين قرأت ذلك ، لكنني ببساطة لا أستطيع العثور عليه.)


لا تنقسم الخلايا العصبية الناضجة المتمايزة (الخضوع للانقسام) ، ولكن يبدو أن هناك مجموعة صغيرة من الخلايا الجذعية العصبية ذاتية التجديد لدى البالغين والتي يمكنها إنتاج خلايا عصبية جديدة. يحدث تكوين الخلايا العصبية في الغالب في المناطق تحت البطينية وتحت الحبيبية من الدماغ.

يمكن أن تتجدد الأعصاب المحيطية على طول محورها المحوري طالما أن الأنبوب الداخلي وخلايا شوان سليمة. هذه صورة لتجديد الخلايا العصبية.


كما أشارjello لا تنقسم الخلايا العصبية المتمايزة ، وبدلاً من ذلك يتم تجنيد خلايا عصبية جديدة في شبكات موجودة من خلايا غير متمايزة. هذه العملية تسمى تكوين الخلايا العصبية. ملخص عالي المستوى لتكوين الخلايا العصبية لدى البالغين:

  1. تتمايز الخلايا العصبية السلفية إلى خلايا عصبية جديدة ليس لها اتصالات متشابكة (أو قليلة جدًا) ، ولكنها حساسة للكيمياء المحلية.
  2. (اختياري) في بعض الأحيان (كما هو الحال في تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين في البصلة الشمية) يتم إنتاج هذه الخلايا العصبية غير الناضجة بعيدًا عن المكان المطلوب وتتبع المسارات القياسية للهجرة إلى منطقة الدماغ الصحيحة
  3. تمد الخلايا العصبية غير الناضجة التشعبات نحو الخلايا العصبية في المنبع وتبدأ في تطوير محور عصبي
  4. يمتد العصبون غير الناضج محور عصبي نحو الخلايا العصبية في اتجاه مجرى النهر ، و
  5. تنضج الخلية العصبية ولا يمكن تمييزها عن الشبكة التي انضمت إليها.

لمزيد من المعلومات ، ضع في اعتبارك السؤال: كيف يتم تجنيد الخلايا العصبية المنشأة حديثًا في الشبكات الحالية؟


سرعة الدماغ البشري

القوارض: حيوان ثديي صغير ، مثل الفأر أو الجرذ أو السنجاب المعروف بوجود زوج من الأسنان في فكه العلوي والسفلي.

تشابك عصبى: فجوة بين خليتين تسمح بمرور إشارات كيميائية أو كهربائية بينهما. أكثر

الاكتئاب المشبكي: وقت بعد إطلاق خلية عصبية بشكل متكرر عندما تكون غير قادرة مؤقتًا على التواصل مع الخلايا العصبية الأخرى.

مهمة: وظيفة أو واجب لإكماله.


الملخص

عندما تتعرض الخلايا للتوتر بما يتجاوز قدرة تحملها ، فإنها تخضع للنخر ، وهو شكل حاد غير موت الخلايا المبرمج من موت الخلايا. يعد النخر أمرًا حاسمًا للضرر الذي تلحقه الإصابة والمرض بالجهاز العصبي. سلطت الاكتشافات الحديثة الضوء على المتطلبات الجزيئية للنخر ، وقدمت أدلة جديدة على أنه ، كما هو الحال بالنسبة لموت الخلايا المبرمج ، يتم حفظ آليات موت الخلايا النخرية من الديدان الخيطية إلى البشر. ولكن على عكس آليات موت الخلايا المبرمج ، فإن الآليات النخرية لم تتطور على وجه التحديد لإجراء النخر. بدلاً من ذلك ، في ظل الظروف القصوى ، تتزعزع الأنشطة الخلوية العادية مع عواقب وخيمة على الخلية. هنا ، نستعرض الآليات المتورطة في النخر ونناقش الأحداث التي تحولها إلى كارثة من أجل بقاء الخلية.


الجزء 1: مراحل حياة الإنسان أثناء الحمل من قبل الحمل لجنين يبلغ من العمر أسبوعين:

نأمل أن تساعد معرفة هذه العمليات الناس على فهم متى الحياة البشرية - أي شكل من أشكال الحياة مع الحمض النووي البشري - يصبح أ شخص بشري مع مجموعة كاملة من حقوق الإنسان بما في ذلك الحق في الحياة. إن عدم الاتفاق حول وقت حدوث ذلك يغذي معظم الصراع حول ما إذا كان ينبغي السماح للمرأة بالوصول إلى الإجهاض ، وفي أي ظروف.

يبدو أنها كائنات حية بالتأكيد. كما رأينا في المجهر ، يبدو أنهم يتحركون بنشاط بدافع الاندماج الوحيد مع البويضة - باستثناء أنهم ليس لديهم عقل ، وبالتالي لا يمكن أن يكون لديهم أي دافع. ترجع حركات الحيوانات المنوية إلى تفاعلات كيميائية.

يعتبرها معظم الناس شكلاً من أشكال الحياة البشرية ، لأنها تظهر على قيد الحياة وتحتوي على الحمض النووي البشري. ومع ذلك ، فإن بعض العلماء يعرّفون & # 34life & # 34 بشكل صارم لدرجة أن الحيوانات المنوية لا تعتبر على قيد الحياة ، لأنها لا تستطيع ، بمفردها ، التكاثر. يتطلب التكاثر البويضة والتخصيب.

ربما قبل الحمل بيوم واحد: تبيض المرأة وتنتج بويضة واحدة ناضجة (مثل الأمشاج ، الخلية الجنسية ، خلية البويضة ، البويضة). على غرار الحيوانات المنوية. كما أنه يحمل & # 34half شحنة & # 34 من الحمض النووي البشري - 23 كروموسومًا فقط. واحد منهم دائمًا هو كروموسوم جنسي X. تنتقل البويضة إلى أسفل إحدى قناتي فالوب باتجاه رحمها. يبلغ قطره حوالي 1/100 & # 34 ، وسيكون بالكاد مرئيًا بالعين المجردة. كما اعتبرها معظم الجمهور شكلاً من أشكال الحياة البشرية ، للأسباب المذكورة أعلاه. لكنه لا يلبي تعريفًا صارمًا لبعض العلماء & # 39 للكائن الحي ، لأنه يفتقر إلى عامل واحد: القدرة في حد ذاته على التكاثر. يتكاثر عدد قليل في وقت لاحق بمساعدة الحيوانات المنوية ، والتخصيب ، يليه انقسام البويضة إلى نصفين لإنتاج بويضتين.

وصف بعض هؤلاء العلماء البويضة بأنها & # 34 إدخال كرة من المواد العضوية. & # 34

إذا لم تكن المرأة قد تعرضت للإباضة مؤخرًا ، أو مارست الجماع غير المحمي ، وتريد تجنب الحمل ، وأخذت حبوب منع الحمل & # 34 صباحًا بعد & # 34 بسرعة ، فإنه عادة ما يمنع الإباضة. إذا حدثت الإباضة بالفعل ، فعادة ما تمنع حدوث الحمل. إذا حدث الحمل بالفعل ، فقد قرر الباحثون الطبيون أن حبوب منع الحمل لن يكون لها أي تأثير. ومع ذلك ، فقد اختار العديد من المحافظين الدينيين والاجتماعيين والسياسيين تجاهل نتائج الباحثين ، وأكدوا - بدون دليل - أن الصباح التالي للحبوب (المعروف أيضًا باسم وسائل منع الحمل الطارئة) يمكن أن يمنع الانغراس في الجدار الداخلي للرحم.

5

تضخم البويضة البشرية والحيوانات المنوية المفردة

6

البويضة محاطة بأعداد كبيرة من الحيوانات المنوية.

1

صورة مجهرية لحيوان منوي تبدأ بنجاح في الاندماج مع بويضة.

أثناء عملية الحمل: قد يخترق حيوان منوي واحد محظوظ جدًا من بين مئات الملايين من الحيوانات المنوية التي يقذفها الرجل الطبقة الخارجية من البويضة. يحدث هذا عادةً عندما يكون الثلث العلوي من إحدى قناتي فالوب. 3 ثم يغير سطح البويضة خصائصه الكهربائية ويمنع عادةً دخول المزيد من الحيوانات المنوية. يتم تشكيل كيان فريد وراثيًا بعد ذلك بوقت قصير ، يسمى الزيجوت. يشار إلى هذا عادة باسم & # 34البويضة الملقحة. & # 34 ومع ذلك ، فإن هذا المصطلح ليس صحيحًا حقًا لأن البيضة الملقحة لم يعد يشار إليها على أنها بويضة بعد الإخصاب.

غالبًا ما يشير بعض الكتاب إلى & # 34 لحظة الحمل & # 34 أو & # 34 لحظة الحمل. & # 34 في الواقع ، الحمل هو عملية تمتد على مدار ساعات.

يأتي نصف كروموسومات اللاقحة و # 39 s 46 من البيض & # 39s 23 كروموسومات والنصف الآخر من الحيوانات المنوية 23. والنتيجة هي بنية فريدة للحمض النووي البشري ، تختلف عن كل من البويضة والحيوانات المنوية. الحمض النووي. وهكذا ، فإن المولود الناتج سيحتوي على حمض نووي يختلف عن والدته وأبها وإخوتها. قد تمنح هذه الاختلافات الطفل ميزة إنجابية أو عيبًا في وقت لاحق من الحياة في التنافس مع الأطفال الآخرين في الأسرة وفي المجتمع. هذا هو العامل الذي جعل تشارلز داروين القوة الدافعة لنظريته في التطور. مصطلح '' البقاء للأصلح & # 34 '' يعني قدرة الطفل على البقاء على قيد الحياة ومن ثم إنتاج أكبر عدد من النسل.

يُنظر إلى البيضة الملقحة عالميًا على أنها & # 34. حي بيولوجيا. يفي بالمعايير [العلمية] الأربعة اللازمة لتأسيس الحياة البيولوجية:

  1. الأيض،
  2. نمو،
  3. رد فعل للمنبهات ، و
  4. التكاثر." 2

يمكن أن تتكاثر من خلال التوأمة في أي وقت حتى حوالي 14 يومًا بعد الحمل ، وهذه هي الطريقة التي تحدث بها التوائم المتطابقة.

سيحتوي الزيجوت على كروموسوم جنسي X تم التبرع به من البويضة وإما كروموسوم جنسي X أو Y قادم من الحيوانات المنوية. إذا انتهى الأمر بالكروموسومات XX ، فإن البيضة الملقحة تكون أنثوية وراثياً إذا كانت XY ، فهي ذكر وراثيًا. وبهذه الطريقة ، يتم تحديد الجنس الجيني للزيجوت والجنين والجنين والطفل من قبل الأب المولود & # 39 s الحيوانات المنوية. لسوء الحظ ، في الماضي ، غالبًا ما يتم إلقاء اللوم على النساء في إنجاب عدد قليل من الأطفال الذكور أو عدم إنجابهم. في بعض الثقافات ، لا سيما تلك التي يتم فيها التقليل من قيمة المرأة ، لا يزال اللوم عليها ظلماً.

في بعض الأحيان ، يتم تكوين زيجوت ذكر مع XXY 9، س ص 10، أو مكياج كروموسوم جنسي مشابه.

في حالات نادرة ، يتم تكوين البيضة الملقحة من الكروموسومات الجنسية XY ، ويكون ذكرًا وراثيًا ، ويتطور إلى جنين ، وله أعضاء جنسية ذكورية مرئية عند الولادة ، ويتم تسجيله كذكر ، ومع ذلك توجد هياكل أنثوية في دماغهم تقع في "الجزء المركزي من نواة سرير السطور الطرفية (BSTc)." 7,8 سيؤدي ذلك إلى تحديد جنسهم على أنهم أنثى في وقت لاحق من الحياة سوف يكتشفون أنهم متحولين جنسياً وأنثى. وبالمثل ، نادرًا ما يكون للزايجوت XX كروموسومات جنسية ، ويتطور إلى جنين ، ويتم التعرف عليه عند الولادة على أنه أنثى ، ومع ذلك يكون لديه هياكل BSTc في الدماغ الذكرية. في وقت لاحق من الحياة ، سوف يتعرفون على أنهم من أنثى إلى شخص متحول جنسياً (FTM).

ومع ذلك ، فإن الغالبية العظمى من الأطفال حديثي الولادة سيكون لديهم هياكل BSTc في دماغهم تتطابق مع كل من الجنس الجيني وأعضائهم الجنسية. يشار إليهم باسم الأفراد المتوافقين مع الجنس. المزيد من التفاصيل.

الحمل هو الحدث الذي تعرفه الغالبية العظمى من المجموعات المؤيدة للحياة ، والمسيحيين المحافظين ، والبعض الآخر على أنه بداية الحمل. تعرف معظم هذه المجموعات أيضًا بداية الإنسان على أنها تحدث عند الحمل.

تنقسم البيضة الملقحة أولاً إلى خليتين متطابقتين ، تدعى blastomeres. يستمرون في الانقسام الفرعي مرة واحدة كل 12 إلى 20 ساعة حيث تمر البيضة الملقحة ببطء أسفل قناتي فالوب. يشار إليه لاحقًا باسم التوتية ثم الكيسة الأريمية.

يحدث التعريف الطبي لبداية الحمل بعد حوالي 10 أيام من الحمل ، في الوقت الذي تزرع فيه الكيسة الأريمية نفسها في الجدار الداخلي للرحم (ويعرف أيضًا باسم الرحم).

تعتقد العديد من الجماعات الدينية ، المسيحية وغيرها ، أن الله يغرس روحًا في البيضة الملقحة أثناء أو بعد عملية الحمل. تعرّف المجموعات الدينية المختلفة الروح على أنها تحتوي على مجموعات مختلفة من عقل الإنسان وإرادته وعواطفه وذكرياته وما إلى ذلك. تعتبر بعض الجماعات أن غرس الروح هو الحدث المحدد الذي يغير الإنسان. الحياة في انسان شخص.

يلاحظ العديد من الدينيين التقدميين والعلمانيين أنه في حالة وجود الروح ، لا يمكنها العمل حتى الأسبوع السادس والعشرين من الحمل تقريبًا بعد أن يصبح الجنين واعيًا. عندها فقط تظهر وظائف الدماغ العليا أولاً ، ويصبح الجنين مدركًا لبيئته إلى حد ما. يلاحظ معظمهم أن الروح يُعتقد أنها عديمة الوزن وغير مرئية ولا يمكن اكتشافها بأي وسيلة معروفة للعلم. يشك الكثيرون في وجود الروح.

تكهن باحثون طبيون ذات مرة إذا كانت المرأة قد تناولت وسائل منع الحمل الطارئة (المعروف أيضًا باسم EC & amp the & # 34morning after & # 34 حبة) بسرعة بعد الجماع غير المحمي ، و لم يمنع التبويض ، و لم يمنع الحمل ، فقد تمنع المفوضية الأوروبية الكيسة الأريمية من الالتصاق بجدار الرحم. ومع ذلك ، فقد أظهر المزيد من البحث أن هذه الآلية الثالثة تبدو مستحيلة. أي أن EC يعمل كوسيلة منع حمل حقيقية. ترفض العديد من الجماعات المؤيدة للحياة والمحافظين الدينيين نتائج البحث ولا يزالون يفترضون أن المفوضية الأوروبية يمكنها منع الانغراس. نظرًا لأن هذه المجموعات تعتبر عمومًا أن الحمل قد بدأ عند الحمل ، فإنهم يعتبرون وسائل منع الحمل الطارئة من العوامل المسببة للإجهاض. يشير الكثيرون إليه بشكل روتيني على أنه مُجهض فعلي. على الرغم من اعتراضات الشركات المصنعة ونتائج علماء الأبحاث ، لا تزال الحكومة الفيدرالية الأمريكية تطلب تغليف EC لتوضيح أن منع الانغراس لا يزال محتملاً.

13 أو 14 يومًا بعد الحمل: أ & # 34خط بدائي& # 34 يظهر في الجنين. سوف يتطور لاحقًا إلى العمود الفقري للجنين & # 39. هذه هي النقطة التي يصبح عندها الانقسام التلقائي للكيسة الأريمية - العملية التي يتم من خلالها تطوير التوائم المتماثلة - غير ممكن. يشار الآن إلى ما قبل الجنين باسم الجنين. إنها مجموعة صغيرة جدًا من الخلايا غير المتمايزة في هذه المرحلة من التطور. ليس لديه دماغ عاملا وليس لديه أعضاء داخلية لا يكون واعيًا في هذه المرحلة ، أو لعدة أشهر بعد ذلك.

ما إذا كان الجنين شخصًا بشريًا في هذه الحالة من التطور هو نقاش ساخن:

    يقول معظم المجتمع المؤيد للحياة أنه كان شخصًا منذ الحمل. غالبًا ما يشيرون إلى الأجنة السابقة للأجنة باسم & # 34babies. & # 34

يولد عدم الاتفاق هذا معظم الصراع والحرارة والغضب حول وصول النساء إلى الإجهاض.

رابط برعاية:

يستمر هذا الموضوع في المقالة التالية مع وصف ما قبل الولادة التطور البشري من جنين عمره ثلاثة أسابيع إلى طفل حديث الولادة.

المراجع المستخدمة:

تم استخدام مصادر المعلومات التالية لإعداد المقال أعلاه وتحديثه. الارتباطات التشعبية ليست بالضرورة نشطة اليوم.


إعادة النظر

  1. أعط مثالاً عن الخلايا التي تعمل بشكل فردي وتتحرك بحرية ، وقدم مثالاً عن الخلايا التي تعمل معًا وترتبط بخلايا أخرى من نفس النوع.
  2. ما هي أمثلة الخلايا التي يمكن أن تنقسم بسهولة والخلايا التي لا يمكن أن تنقسم إلا في ظل ظروف نادرة؟
  3. حدد نوع الخلية التي تفرز مادة مهمة وقم بتسمية المادة التي تفرزها.
  4. اشرح كيف تنشأ أنواع مختلفة من الخلايا عندما تكون جميع الخلايا في إنسان فرد متطابقة وراثياً.
  5. قارن وقارن بين أربعة أنواع فرعية من خلايا العظام البشرية.
  6. حدد ثلاثة أنواع من خلايا الدم البيضاء البشرية ، وحدد وظائفها.
  7. لماذا يصنف كل من العظام والدم على أنها من الأنسجة الضامة؟
  8. قم بتسمية نوع آخر من النسيج الضام ، ووصف دوره في جسم الإنسان.
  9. بناءً على المعلومات الواردة في الجدول أعلاه حول أنواع الأنسجة الظهارية ، قم بإدراج أربع وظائف عامة لهذا النوع من الأنسجة في جسم الإنسان.
  10. قارن وقارن بين الأنواع الثلاثة لأنسجة العضلات.
  11. حدد الأنواع الأربعة للأنسجة العصبية ، حيث يوجد كل نوع ، ووظيفته الأساسية.
  12. من الأنواع الرئيسية للأنسجة البشرية ، اسم اثنين يمكن أن يفرز الهرمونات.
  13. خلايا في نسيج معين:
    1. جميعهم من نفس النوع
    2. لها جينات مختلفة عن الخلايا الموجودة في الأنسجة الأخرى
    3. اعملوا معًا لتنفيذ وظيفة
    4. دائمًا ما تكون متصلة جسديًا ببعضها البعض

    أنواع الأنسجة العصبية

    يتكون الجهاز العصبي من نسيج عصبي ، يتكون من نوعين رئيسيين من الخلايا يسمى الخلايا العصبية والنسيج العصبي.

    أهداف التعلم

    وصف الخلايا الرئيسية التي تتكون منها الأنسجة العصبية

    الماخذ الرئيسية

    النقاط الرئيسية

    • يتكون النسيج العصبي من الخلايا العصبية والخلايا الداعمة التي تسمى الخلايا العصبية ، أو & # 8221 الخلايا الدبقية. & # 8221
    • هناك ستة أنواع من الخلايا العصبية. تم العثور على أربعة في الجهاز العصبي المركزي ، في حين تم العثور على اثنين في الجهاز العصبي المحيطي.
    • الأنواع الأربعة من الخلايا العصبية الموجودة في الجهاز العصبي المركزي هي الخلايا النجمية ، والخلايا الدبقية الصغيرة ، والخلايا البطانية العصبية ، والخلايا الدبقية قليلة التغصن.
    • نوعان من الخلايا العصبية الموجودة في الجهاز العصبي المحيطي هما الخلايا الساتلية وخلايا شوان.
    • الخلايا العصبية هي النوع الآخر من الخلايا التي تتكون من الأنسجة العصبية. الخلايا العصبية لها أجسام خلوية وتغصنات ومحاور.

    الشروط الاساسية

    • الخلايا العصبية: نوع الخلية الرئيسي في النسيج العصبي.
    • عصبية: دعم الخلايا في الأنسجة العصبية.

    يتكون النسيج العصبي ، وهو أحد أنواع الأنسجة الأربعة الرئيسية ، من الخلايا العصبية والخلايا الداعمة التي تسمى الخلايا العصبية. تسمى الخلايا العصبية أيضًا & # 8220 الخلايا الدبقية. & # 8221

    نيوروجليا

    هناك ستة أنواع من الخلايا العصبية - أربعة في الجهاز العصبي المركزي واثنان في الجهاز العصبي المحيطي. تشارك هذه الخلايا الدبقية في العديد من الوظائف المتخصصة بصرف النظر عن دعم الخلايا العصبية. تشمل الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي الخلايا النجمية والخلايا الدبقية الدبقية والخلايا البطانية العصبية والخلايا قليلة التغصن. في الجهاز العصبي المحيطي ، الخلايا الساتلية وخلايا شوان هما نوعان من الخلايا العصبية.

    أستروسيتيس

    تتشكل الخلايا النجمية على شكل نجمة وهي أكثر الخلايا الدبقية وفرة في الجهاز العصبي المركزي. لديهم العديد من العمليات المشعة التي تساعد في التشبث بالخلايا العصبية والشعيرات الدموية. إنها تدعم وتقوي الخلايا العصبية وتربطها بخطوط إمداد المغذيات. كما أنها تساعد في توجيه هجرة الخلايا العصبية الشابة. تتحكم الخلايا النجمية في البيئة الكيميائية حول الخلايا العصبية.

    الخلايا الدبقية الصغيرة

    الخلايا الدبقية الصغيرة هي صغيرة وبيضاوية الشكل مع عمليات شائكة. تم العثور عليها في الجهاز العصبي المركزي. عند غزو الكائنات الحية الدقيقة أو وجود الخلايا العصبية الميتة ، يمكن أن تتحول الخلايا الدبقية الصغيرة إلى بلعم وتساعد في تنظيف حطام الخلايا العصبية.

    خلايا البطانة العصبية

    الخلايا البطانية العصبية مهدبة وتبطن التجاويف المركزية للدماغ والحبل الشوكي حيث تشكل حاجزًا نفاذيًا إلى حد ما بين السائل النخاعي الذي يملأ هذه التجاويف وخلايا الأنسجة في الجهاز العصبي المركزي.

    قليلة التغصن

    تصطف الخلايا الدبقية قليلة التغصن على طول الأعصاب وتنتج غطاءً عازلًا يسمى غمد المايلين. تم العثور عليها في الجهاز العصبي المركزي.

    الأقمار الصناعية

    تحيط الخلايا الساتلية بأجسام الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المحيطي (PNS). إنها مماثلة للخلايا النجمية في الجهاز العصبي المركزي.

    خلايا شوان

    تحيط خلايا شوان بجميع الألياف العصبية في الجهاز العصبي المحيطي وتشكل أغلفة المايلين حول الألياف العصبية. تم العثور عليها في PNS. وظيفتها تشبه oligodendrocytes.

    الخلايا العصبية

    تتكون الخلايا العصبية من جسم الخلية وعملية واحدة أو أكثر نحيلة. يتكون جسم الخلية العصبية من نواة وشبكة إندوبلازمية خشنة أو أجسام نيسل. جسم الخلية هو مركز التخليق الحيوي الرئيسي للخلايا العصبية ويحتوي على العضيات المعتادة لتخليق البروتينات والمواد الكيميائية الأخرى. تمتد عمليات تشبه الذراع من جسم الخلية إلى جميع الخلايا العصبية.

    يُطلق على النوعين من عمليات الخلايا العصبية التشعبات والمحاور. التشعبات هي عصبونات حركية قصيرة ولها مساحة كبيرة لاستقبال الإشارات من الخلايا العصبية الأخرى. تنقل التشعبات الرسائل الواردة نحو جسم الخلية وبالتالي تسمى منطقة الإدخال المستقبلة.

    ينشأ المحور العصبي من جزء مخروطي الشكل من جسم الخلية يسمى تل المحوار. من الناحية الوظيفية ، فإن المحور العصبي هو المنطقة الموصلة للخلايا العصبية وهو مسؤول عن توليد ونقل النبضات بعيدًا عن جسم الخلية. يقوم محور عصبي واحد بتوجيه النبضات العصبية من جسم الخلية إلى عصبون آخر أو عضو مستجيب. يمكن أن يحتوي المحوار على العديد من الفروع الطرفية ، لذلك في كل مرة ينطلق فيها العصب ، يمكنه تحفيز أكثر من خلية واحدة.


    نظرة عامة شاملة على البيولوجيا الجزيئية للورم الدبقي البشري: ما يحتاج الطبيب إلى معرفته

    تعد البيولوجيا الجزيئية للورم الدبقي البشري مجالًا معقدًا وسريع النمو يحتاج فيه البحث الأساسي إلى تلبية التوقعات السريرية من حيث الفعالية المضادة للورم. على الرغم من بذل الكثير من الجهد في أبحاث البيولوجيا الجزيئية ، إلا أن المساهمة الكبيرة في جودة الحياة والبقاء بشكل عام لا تزال مفقودة. يجعل اتساع أدبيات البيولوجيا الجزيئية من المستحيل تقريبًا على الأطباء مواكبة أحدث التطورات في هذا المجال. تستعرض هذه الورقة بعض المفاهيم العملية المتعلقة بتكوين الأورام الدبقية من وجهة نظر الطبيب. تمت مناقشة خمسة جوانب رئيسية: مسارات الإشارات الرئيسية داخل الخلايا المتضمنة في تكوين الورم الدبقي السمات ذات الصلة الجينومية ، والتخلقية ، والنسخة للورم الدبقي ، والقيم التنبؤية والتنبؤية للواسمات الجزيئية وفقًا لتصنيف منظمة الصحة العالمية الجديد للأورام الدبقية ، وأهمية التباين الجزيئي والخلوي في الورم الأرومي الدبقي ، مسؤولة عن مقاومة العلاج والتفاعل بين الورم الدبقي والجهاز المناعي ، في ضوء العلاجات المستهدفة الجديدة والواعدة.

    هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


    الملخص

    يمكن أن تتأثر وظيفة الدائرة العصبية بشكل كبير بالتغيرات في عدد الخلايا التي يتم إنتاجها أثناء التطور أو عن طريق انخفاض عدد الخلايا البالغة بسبب المرض. لهذا السبب ، تعمل دورة الخلية الفريدة وآليات التحكم في نمو الخلية في الدماغ النامي والبالغ. في ذبابة الفاكهة سوداء البطن وفي الخلايا الجذعية والخلايا السلفية العصبية للثدييات ، يتم تنسيق هذه الآليات بشكل معقد مع العمر النمائي والحالة التغذوية والاستقلابية والهرمونية للحيوان. يمكن أن تؤدي العيوب في تكاثر الخلايا الجذعية العصبية التي تؤدي إلى توليد أعداد غير صحيحة من الخلايا أو عيوب في تمايز الخلايا الجذعية العصبية إلى صغر الرأس أو تضخم الدماغ.


    يبحث علماء الأحياء في تأثيرات البيسفينول على الخلايا العصبية

    يمكن أن تؤدي الملدنات الموجودة في العديد من الأشياء اليومية إلى إضعاف وظائف الدماغ المهمة لدى البشر. علماء الأحياء من جامعة بايرويت يحذرون من هذا الخطر في مقال في بيولوجيا الاتصالات. أظهرت دراستهم أنه حتى الكميات الصغيرة من الملدنات bisphenol A و bisphenol S تعطل انتقال الإشارات بين الخلايا العصبية في أدمغة الأسماك. يعتقد الباحثون أنه من المحتمل جدًا أن يحدث تداخل مماثل أيضًا في أدمغة البشر البالغين. ولذلك ، فإنهم يطالبون بالتطوير السريع للمواد البلاستيكية البديلة التي لا تشكل خطرًا على الجهاز العصبي المركزي.

    Bisphenols عبارة عن مواد ملدنة توجد في عدد كبير من المنتجات البلاستيكية في جميع أنحاء العالم - على سبيل المثال ، في تغليف المواد الغذائية وأدوات المائدة البلاستيكية وزجاجات الشرب والألعاب وحشوات الأسنان ودمى الأطفال. في السنوات الأخيرة ، ارتبطت بالفعل بالعديد من المخاطر الصحية ، خاصة مع ثنائي الفينول أ (BPA). قام فريق أبحاث بايرويت بقيادة الدكتور بيتر ماتشنيك في مجموعة أبحاث فسيولوجيا الحيوان (بقيادة الأستاذ الدكتور ستيفان شوستر) بالتحقيق لأول مرة في تأثيرات الملدنات على نقل الإشارات بين الخلايا العصبية في الدماغ البالغ. لا تغطي الدراسة BPA فحسب ، بل تغطي أيضًا مادة bisphenol S (BPS) ، والتي غالبًا ما تعتبر أقل ضررًا بالصحة. النتائج التي توصلوا إليها: كلا الملدنات يضعف الاتصال بين الخلايا العصبية للدماغ.

    ضرر دائم للجهاز العصبي

    تؤثر الآثار الضارة على الدماغ بشكل أساسي على التوازن الدقيق بين الوظائف العصبية المختلفة. بينما ترسل بعض خلايا الدماغ إشارات تؤدي إلى حالة من الإثارة في خلايا المصب ، فإن خلايا الدماغ الأخرى لها وظيفة تثبيط خلايا المصب. ومع ذلك ، فإن التنسيق بين الإثارة والتثبيط ضروري لسلامة الجهاز العصبي المركزي. "من المعروف جيدًا أن العديد من الاضطرابات في الجهاز العصبي للفقاريات تنجم عن حقيقة أن الإشارات الاستثارة والإشارات المثبطة ليست منسقة أو غير منسقة بشكل كافٍ فقط. لذا ، فمن المثير للقلق أن الملدنات BPA و BPS تضعف بشكل كبير هذا بالضبط. التنسيق ، "يشرح الدكتور بيتر ماتشنيك ، المؤلف الرئيسي للدراسة.

    "لقد فوجئنا بعدد وظائف المخ الحيوية في الأسماك التي تتأثر بالمواد البلاستيكية المستخدمة في العديد من الصناعات. هذا الضرر ، كما استطعنا أن نوضح ، لا يحدث على الفور. ومع ذلك ، عندما تتعرض خلايا الدماغ لكميات صغيرة من BPA أو تقول إليزابيث شيرمر ، طالبة الدكتوراه من بايرويت والمؤلفة الأولى للدراسة ، إن BPS لمدة شهر ، كان الضرر واضحًا. اتضح أن الملدنات تؤثر على جهد عمل خلايا الدماغ. يغيرون النقل الكيميائي والكهربائي للإشارات عبر المشابك. بالإضافة إلى ذلك ، فإنها تعطل الدوائر التي تعتبر مهمة لإدراك ومعالجة المحفزات الصوتية والمرئية.

    دراسات على خلايا ماوثنر في الأسماك الذهبية

    جاء اكتشاف الضرر الناجم عن الملدنات من دراسات مفصلة على الأسماك الذهبية الحية. كان التركيز على أكبر خليتين عصبيتين في دماغ السمكة ، خلايا ماوثنر. إنها تدمج جميع المحفزات الحسية ، والتي يجب معالجتها كلها بسرعة وبطريقة منسقة بدقة عند اقتراب الحيوانات المفترسة. في هذه الحالة ، تطلق خلايا ماوثنر تفاعلات هروب منقذة للحياة. بسبب هذه الوظيفة ، والتي تعتبر ضرورية للبقاء ، فقد أصبحت قوية بشكل خاص في مسار التطور. تستطيع خلايا Mauthner درء التأثيرات الضارة إلى حد ما ، أو تعويض الضرر بعد ذلك. هذا يجعل الأمر أكثر أهمية هو أن الملدنات قادرة على إحداث أضرار جسيمة لهذه الخلايا.

    قابلية نقل النتائج إلى البشر - الطلب على الملدنات البديلة

    "النتائج التي تم الحصول عليها من خلال الدراسات التي أجريت على أدمغة الأسماك تبرر التقييم بأن BPA و BPS يمكن أن تلحق أضرارًا جسيمة بأدمغة البشر البالغين. وفي ظل هذه الخلفية ، من الضروري أن يطور العلم والصناعة مواد ملدنة جديدة لتحل محل هذه المركبات ثنائية الفينول ، مع كونها آمنة للإنسان. يقول الدكتور بيتر ماتشنيك. يضيف البروفيسور الدكتور ستيفان شوستر: "يمكن أن تكون كفاءة تقنيات البحث التي استخدمناها في دراستنا ، بالإضافة إلى ذلك ، بمثابة مساعدة قيمة في تطوير الملدنات البديلة. فهي تتيح اختبار كيفية استخدام مادة ما بشكل سريع وغير مكلف. يؤثر على خلايا المخ ".

    تم تمويل البحث من قبل مؤسسة الأبحاث الألمانية (DFG) كجزء من مشروع راينهارت كوسيليك.


    الجزء 2: تناوب الوصول إلى ناقل الجلوكوز

    00: 00: 09.01 مرحبًا. أنا نينج يان.
    00: 00: 10.05 أنا أستاذ في كلية الطب ،
    00: 00: 13.28 جامعة تسينغهوا ، بكين ، الصين.
    00: 00: 15.02 مرحبًا بكم في سلسلة ندوات iBiology.
    00: 00: 17.25 في الجزء 2 ،
    00: 00: 19.13 أود أن أشارككم
    00: 00: 20.29 أحد الاهتمامات البحثية الرئيسية في مختبري.
    00: 00: 24.03 أي توضيح الهيكل
    00: 00: 25.29 لعملية فسيولوجية أساسية للغاية
    00: 00: 29.16 ، الامتصاص الخلوي للجلوكوز.
    00: 00: 33.25 نعلم جميعًا أن الجلوكوز هو مصدر الطاقة الأساسي
    00: 00: 37.10 لمعظم الأحياء على الأرض.
    00: 00: 39.28 من كتاب الكيمياء الحيوية
    00: 00: 42.23 أو علم الأحياء الخلوي ،
    00: 00: 44.10 تعلمتم جميعًا كيفية حرق الجلوكوز
    00: 00: 48.08 لإطلاق الطاقة لدعم الحياة.
    00: 00: 50.14 نعرف من خلال تحلل السكر ،
    00: 00: 52.08 ينقسم جزيء جلوكوز واحد إلى
    00: 00: 55.29 جزيءان من البيروفات ،
    00: 00: 57.06 وأثناء هذه العملية
    00: 00: 59.01 يتم إنشاء جزيئين ATP.
    00: 01: 01.23 وفي الظروف الهوائية ،
    00: 01: 05.13 جزيئات البيروفات
    00: 01: 08.06 يتم حرقها بشكل أكبر خلال دورة TCA ،
    00: 01: 10.24 أو دورة حامض الستريك ،
    00: 01: 13.02 وسلسلة نقل الإلكترون ،
    00: 01: 15.17 لتوليد ثاني أكسيد الكربون.
    00: 01: 20.03 وأثناء هذه العملية.
    00: 01: 21.20 أعني ، إذا كان التمثيل الغذائي كاملًا ،
    00: 01: 24.05 ثم يمكن استخدام جلوكوز واحد
    00: 01: 26.26 ينتج أكثر من 30 جزيء ATP.
    00: 01: 30.00 هذه هي عملة الطاقة لكل أشكال الحياة.
    00: 01: 34.13 ومع ذلك ، قبل استقلاب الجلوكوز ،
    00: 01: 38.12 هناك أيضًا خطوة حاسمة واحدة
    00: 01: 40.17 - أي أخذ الجلوكوز إلى الخلية.
    00: 01: 44.15 من الجزء الأول ،
    00: 01: 46.07 لقد أخبرتك بالفعل أن الجلوكوز
    00: 01: 47.28 ماء بدرجة عالية ،
    00: 01: 51.08 هذا يعني أنها قابلة للذوبان في الماء.
    00: 01: 52.08 ومع ذلك ، فإن الخلية محاطة بـ
    00: 01: 56.22 طبقة ثنائية الدهون كارهة للماء.
    00: 01: 57.26 لذلك ، لا يمكن للجلوكوز دخول الخلية
    00: 02: 00.02 من خلال الانتشار المجاني.
    00: 02: 01.13 يجب أن يكون هناك بروتينات مختلفة
    00: 02: 04.24 للتوسط في هذه العملية.
    00: 02: 06.18 تسمى هذه البروتينات ناقلات الجلوكوز.
    00: 02: 10.14 لذا ، كما نرى هنا ،
    00: 02: 14.19 ناقل الجلوكوز مهم ،
    00: 02: 16.16 ضروري لامتصاص الخلايا للجلوكوز.
    00: 02: 20.07 وعلى مر السنين ،
    00: 02: 23.14 حددنا أنواعًا مختلفة من ناقلات الجلوكوز ،
    00: 02: 27.01 ويتم تحديد المزيد من ناقلات الجلوكوز ،
    00: 02: 31.06 ولكن من بين كل هؤلاء ،
    00: 02: 33.03 هي الأكثر صرامة
    00: 02: 37.13 تسمى GLUTs ، كما هو موضح هنا ،
    00: 02: 38.25 G-L-U-T ،
    00: 02: 40.26 ناقلات الجلوكوز.
    00: 02: 43.18 لذلك ، في أجسام البشر ،
    00: 02: 47.22 هناك عائلة ضخمة تسمى
    00: 02: 49.15 ميسر رئيسي العائلة ،
    00: 02: 51.07 و GLUTs تنتمي إلى هذه العائلة.
    00: 02: 52.16 حتى داخل عائلة GLUT ،
    00: 02: 54.23 يوجد 14 شكلًا إسويًا مختلفًا
    00: 02: 57.01 التي تظهر خصوصية الأنسجة
    00: 02: 59.28 وخصوصية الركيزة.
    00: 03: 02.05 كما تم تلخيصه هنا ، على سبيل المثال ،
    00: 03: 05.04 وظائف GLUT1 في المخ وخلايا الدم الحمراء ،
    00: 03: 08.28 و GLUT2 للكبد.
    00: 03: 11.28 يسمى GLUT3 أيضًا بنقل الجلوكوز العصبي ،
    00: 03: 14.27 يشير إلى أنه يعمل في الخلايا العصبية.
    00: 03: 17.10 و GLUT4 مشهور جدًا
    00: 03: 19.14 - يأخذ الجلوكوز في الخلايا الدهنية وخلايا العضلات.
    00: 03: 24.27 إذن ، فهذه هي أشهر أربعة GLUTs
    00: 03: 28.19 - GLUT 1، 2، 3، 4.
    00: 03: 30.13 وللأشكال العشرة الأخرى المختلفة ،
    00: 03: 32.28 للأسف ، بالنسبة للبعض منهم ،
    00: 03: 35.07 تظل ركائزها غير مميزة.
    00: 03: 38.24 أوه ، إلى جانب ناقلات الجلوكوز هذه ،
    00: 03: 41.07 على الرغم من تشابه تسلسلهما مع بعضهما البعض ،
    00: 03: 44.00 قد يكون لديهم بالفعل
    00: 03: 47.11 تقاربات ربط مختلفة للجلوكوز
    00: 03: 51.06 ولسكريات أخرى مماثلة ،
    00: 03: 54.19 ولديهم معدلات دوران مختلفة.
    00: 03: 56.24 على سبيل المثال ، يمكن أن يستغرق GLUT1
    00: 04: 00.25 حتى 1200 جلوكوز في الثانية ،
    00: 04: 04.09 لكن هذا. نعم ، هذا سريع جدًا.
    00: 04: 06.13 ومع ذلك ، GLUT3.
    00: 04: 08.19 لـ GLUT3 ، الرقم هو 6000.
    00: 04: 10.09 أسرع بخمس مرات من GLUT1 ،
    00: 04: 13.15 وهذا مذهل.
    00: 04: 15.05 بسبب أساسياتهم
    00: 04: 18.02 أهمية في علم وظائف الأعضاء ،
    00: 04: 19.28 يمكنك أن تتخيل ،
    00: 04: 21.10 عطل أو سوء تنظيم لهذه البروتينات
    00: 04: 24.29 ترتبط بأمراض مختلفة.
    00: 04: 28.17 على سبيل المثال ، متلازمة نقص GLUT1
    00: 04: 31.20 هو في الواقع مرض وراثي نادر
    00: 04: 34.13 يتجلى في النوبة المبكرة
    00: 04: 37.24 أو تطور متخلف.
    00: 04: 40.10 و GLUT2 لأنها مرتبطة بالكبد.
    00: 04: 43.15 لذا ، طفرات GLUT2
    00: 04: 46.11 مرتبطون بـ
    00: 04: 50.12 نوع من المرض يسمى متلازمة فانكوني بيكل.
    00: 04: 52.24 والمزيد والمزيد من الأدلة تظهر ذلك
    00: 04: 57.02 يتم إفراز GLUT1 و GLUT3 بشكل مفرط في الخلايا السرطانية ،
    00: 05: 01.19 خلايا الورم الصلبة بشكل خاص ،
    00: 05: 04.11 بسبب ما يسمى بتأثير واربورغ.
    00: 05: 06.01 لقد أخبرتك للتو ،
    00: 05: 08.26 بدون أكسجين ، يمكن أن يكون جلوكوز واحد
    00: 05: 11.23 تحولت إلى بيروفات.
    00: 05: 13.01 خلال هذه العملية ، يتم تكوين جزيئين من ATP.
    00: 05: 15.17 ومع ذلك ، في وجود الأكسجين ،
    00: 05: 18.23 عطري.
    00: 05: 20.18 أو ، آسف ، ظروف هوائية ،
    00: 05: 22.28 حول. أعني ، أكثر من 30 جزيء ATP
    يمكن إنشاء 00: 05: 25.02.
    00: 05: 26.10 للأورام الصلبة ،
    00: 05: 27.26 عادة ما يكون تحت ظروف نقص الأكسجين.
    00: 05: 30.23 هذا. كما تعلم ، هذا يعني أنه يمكن فقط.
    00: 05: 34.22 يمكن أن ينتج جلوكوز واحد فقط اثنين من ATPs.
    00: 05: 37.10 نتيجة لذلك ، المزيد من ناقلات الجلوكوز
    00: 05: 39.25 يجب التعبير عنها
    00: 05: 43.14 لأخذ المزيد من السكر
    00: 05: 46.08 تعوض عن هذه المبالغ.
    00: 05: 47.23 وبالنسبة لـ GLUT4 ،
    00: 05: 49.12 إنها مشهورة جدًا بسبب
    00: 05: 51.10 ارتباطه بمرض السكري من النوع 2
    00: 05: 54.17 والبدانة.
    00: 05: 56.29 لذا ، كما ذكرت للتو ،
    00: 05: 59.03 ناقلات الجلوكوز تنتمي إلى
    00: 06: 01.12 تسمى عائلة الميسر الرئيسية.
    00: 06: 04.25 في واقع الأمر ،
    00: 06: 06.27 هم نماذج أولية لهذا
    00: 06: 09.10 أكبر عائلة ناقلة ثانوية نشطة.
    00: 06: 12.22 وبالنسبة لأفراد هذه العائلة ،
    00: 06: 16.00 في الواقع ، فهي منتشرة عبر الأنواع ،
    00: 06: 19.04 من البكتيريا إلى البشر.
    00: 06: 20.17 وأفراد هذه العائلة
    00: 06: 22.07 لها طيف واسع جدًا من الركائز ،
    00: 06: 25.22 من الأيونات والسكريات
    00: 06: 28.07 أحماض أمينية ، أو حتى ببتيدات.
    00: 06: 31.05 ومن حيث آليات النقل ،
    00: 06: 35.26 إذا شاهدت الجزء الأول بالفعل ،
    00: 06: 39.08 في الواقع ، يمكن أن يكون أفراد هذه العائلة
    00: 06: 42.02 uniporters أو symporters أو antiporters.
    00: 06: 44.15 هذا من حيث اتجاهات النقل.
    00: 06: 47.00 وكما أخبرتك أيضًا ،
    00: 06: 49.20 وصول عام بالتناوب
    00: 06: 53.18 نموذج أو آلية
    00: 06: 55.08 تم اقتراح حسابه
    00: 06: 56.29 لجميع الناقلات الثانوية.
    00:06:58.23 Especially for MFS members,
    00:07:01.05 this works very well.
    00:07:02.27 And we thought that because
    00:07:04.24 GLUTs are the prototypes in the understanding of this family,
    00:07:07.17 so structural and biochemical characterization of GLUTs
    00:07:12.17 may also shed light on the understanding
    00:07:15.04 of other members of this largest family.
    00:07:18.07 Okay, why is it a prototype,
    00:07:20.16 especially GLUT1?
    00:07:22.08 Because it was one of the
    00:07:24.29 first transporters to be cloned
    00:07:26.26 and characterized.
    00:07:29.06 So, let me bring you to the history.
    00:07:31.05 Actually, the characterization of glucose uptake
    00:07:35.15 into our blood cells
    00:07:38.01 can be dated back to about a century ago.
    00:07:40.15 And at that time it was already discovered that
    00:07:45.22 the uptake rate or the "diffusion".
    00:07:47.15 at that time people didn't know it's active transport,
    00:07:50.03 so they still called it diffusion.
    00:07:52.25 but one PhD student found that
    00:07:56.03 the diffusion coefficient is actually concentration dependent,
    00:07:59.09 suggesting it was not free diffusion.
    00:08:02.00 In 1948, LeFevre, in one paper,
    00:08:05.24 speculated on the active transport component,
    00:08:10.03 although he didn't specify
    00:08:11.22 whether it was protein or something else,
    00:08:13.15 but he just speculated there would be
    00:08:16.15 an active transport mechanism.
    00:08:19.04 And in the 1950s, Widdas,
    00:08:21.00 in his very famous paper,
    00:08:23.12 proposed a so-called mobile solute carrier mechanism.
    00:08:26.21 As a matter of fact,
    00:08:29.02 this mechanism was so famous
    00:08:30.19 that all the secondary transporters in humans
    00:08:35.15 are named after SLC.
    00:08:38.24 So, for example, GLUT1 is actually.
    00:08:41.08 the gene name for GLUT1 is SLC2A1,
    00:08:45.06 but don't call it slack,
    00:08:47.02 because scientists don't like that name,
    00:08:49.11 so it's SLC.
    00:08:51.17 And then.
    00:08:53.04 and so far it's all about these components.
    00:08:55.04 And in 1977, these scientists
    00:08:58.18 actually were able to purify
    00:09:01.14 the protein component from red blood cells
    00:09:04.01 and reconstitute them into a liposome,
    00:09:07.01 and they reconstituted the uptake of glucose.
    00:09:10.13 So, they named this protein component
    00:09:12.22 GLUT1.
    00:09:14.17 And then, in 1985,
    00:09:16.12 Harvey Lodish's lab cloned GLUT1,
    00:09:19.20 and when the sequence was available
    00:09:22.20 it was clear that this protein contains
    00:09:25.16 12 transmembrane helices.
    00:09:27.24 And in the 1990s,
    00:09:30.26 the study efforts were shifted
    00:09:33.16 to the pathophysiological investigations,
    00:09:35.25 as well as structural characterizations,
    00:09:38.10 because we would like to understand their structure,
    00:09:41.07 to see their structure,
    00:09:42.17 so as to understand
    00:09:44.18 its functional mechanism and disease mechanism.
    00:09:47.13 However, 30 years.
    00:09:49.24 almost 30 years passed.
    00:09:52.11 so what we learned from the textbook
    00:09:54.01 about the structure of GLUT1 was still this,
    00:09:56.26 the one published by Harvey Lodish in 1985.
    00:10:00.19 This is the topological structure.
    00:10:03.06 Alright, umm.
    00:10:05.12 so, I started my lab in 2007
    00:10:07.17 and we were very interested in the structure of GLUTs
    00:10:10.14 because we thought it could help
    00:10:13.00 address a lot of interesting questions,
    00:10:14.25 as listed here.
    00:10:16.05 Of course, the first thing is
    00:10:19.01 you try to see the architecture of GLUTs,
    00:10:21.18 that's the most direct, but superficial, purpose.
    00:10:25.04 And with the structure
    00:10:27.14 we might be able to reveal
    00:10:29.11 the molecular basis underlying the substrate selectivity,
    00:10:32.14 why it selects glucose,
    00:10:35.22 but not, for example, maltose.
    00:10:38.19 And we.
    00:10:40.14 because we understand that these transporters
    00:10:43.09 follow this alternating access cycle,
    00:10:46.07 so we'd like to reveal the conformational changes
    00:10:48.26 during the transport cycle,
    00:10:50.12 to understand their functional mechanism.
    00:10:54.00 And we also hope to
    00:10:57.12 provide a molecular interpretation
    00:10:59.10 for all these disease-related mutations.
    00:11:03.26 And, for my own research,
    00:11:06.27 I'm also very interested in the difference,
    00:11:08.21 the mechanistic difference,
    00:11:10.05 between symporters,
    00:11:11.20 particularly proton symporters,
    00:11:13.16 and facilitators,
    00:11:15.01 but I may not have time to go into the details of this part.
    00:11:17.27 And finally, because membrane proteins
    00:11:21.18 are embedded in the lipid bilayer,
    00:11:24.05 we would really like to understand
    00:11:27.00 how they are modulated by lipids,
    00:11:28.28 and there are more and more questions.
    00:11:30.15 they just emerge during your research.
    00:11:32.26 So, to address these questions,
    00:11:34.27 we started not with a glucose transporter,
    00:11:37.26 but with their relatives,
    00:11:40.21 their relatives from E. coli,
    00:11:42.21 which are technically easier than the human protein.
    00:11:46.24 So we determined the two structures of
    00:11:50.09 E. coli proton-sugar symporters,
    00:11:53.02 FucP and XylE.
    00:11:55.21 So, as the name indicated,
    00:11:58.02 they are proton symporters,
    00:11:59.12 meaning they exploit this transmembrane proton gradient
    00:12:02.18 to drive the uptake of the substrates,
    00:12:05.08 either L-fucose or D-xylose,
    00:12:07.21 from a low concentration environment
    00:12:10.20 to the high concentration interior of the cell.
    00:12:13.13 In the past three years, we were very lucky.
    00:12:16.27 We were finally able to determine
    00:12:18.21 the crystal structures of GLUT1,
    00:12:21.08 and its closely related GLUT3,
    00:12:24.25 in three different conformations.
    00:12:27.02 That means they adopt different states
    00:12:30.04 during a transport cycle,
    00:12:31.21 as shown here.
    00:12:32.25 So, all the way from
    00:12:35.22 outward-open, occluded, and inward-open.
    00:12:37.18 When I say outward or inward,
    00:12:40.08 that refers to the substrate binding site,
    00:12:42.21 that is. remember, for the alternating access,
    00:12:47.01 that is. the substrate binding site
    00:12:48.28 can never be exposed
    00:12:50.29 to both sides of the membrane,
    00:12:54.09 so it's always open to one side,
    00:12:55.27 the substrate comes,
    00:12:57.07 and this protein undergoes conformational change
    00:13:00.04 to expose the substrate
    00:13:02.07 to the other side.
    00:13:03.20 This is called alternating access.
    00:13:05.13 So, with these three structures,
    00:13:07.00 we have a relatively better understanding
    00:13:08.23 of this transport cycle of GLUTs.
    00:13:11.16 Alright, first thing.
    00:13:13.06 To address the question of the architecture.
    00:13:15.19 but, before that, I know
    00:13:19.18 many people are interested in the crystallization of membrane proteins
    00:13:21.28 and GLUT1 has been a target for several decades.
    00:13:25.12 Why were we able to crystallize
    00:13:28.19 and determine the structure
    00:13:30.17 of this very intriguing protein?
    00:13:31.15 In retrospect, there are three key elements
    00:13:35.23 that contributed to the crystallization of GLUT1
    00:13:38.26 and gave us the diffracting crystals.
    00:13:41.21 First, we actually introduced point mutations.
    00:13:45.01 first is to eliminate glycosylation,
    00:13:47.10 which really represents major troubles
    00:13:50.29 for crystallization.
    00:13:52.12 And the other point mutation,
    00:13:54.17 glutamate-329 to glutamine,
    00:13:57.10 this one is a disease-related mutation
    00:14:00.18 originally identified in GLUT4,
    00:14:03.02 and it was suggested to l
    00:14:05.21 ock the protein in the inward-open conformation,
    00:14:08.24 which was exactly the case, as seen in our structure.
    00:14:12.09 And second, on the detergent we used for crystallization
    00:14:16.01 is nonyl-glucoside.
    00:14:17.03 I will come back later with
    00:14:19.01 why this was important.
    00:14:20.04 And third, you know, for glucose transporters,
    00:14:22.05 they are highly mobile,
    00:14:23.14 so we would try to slow them down,
    00:14:25.08 to lock them at certain conformations,
    00:14:27.08 so we did all the experiments at low temperature,
    00:14:29.21 at 4 degrees Celsius
    00:14:31.08 -- that helped a lot.
    00:14:33.06 And to cut a long story short,
    00:14:35.25 one particular day my student showed me these crystals,
    00:14:39.06 these tiny crystals.
    00:14:40.21 I thought, probably,
    00:14:43.02 they were contaminations from insect cells,
    00:14:45.08 however, you know,
    00:14:47.07 it doesn't hurt to send them to the synchrotron
    00:14:49.29 for data collection
    00:14:51.08 and we sent this single crystal
    00:14:53.08 to the Shanghai synchrotron,
    00:14:54.24 and several hours later
    00:14:56.12 we solved the structure
    00:14:58.13 that was exactly our target, GLUT1.
    00:15:00.16 As shown here, this structure
    00:15:04.00 exhibits a very typical MFS fold,
    00:15:08.02 remember, major facilitator superfamily.
    00:15:10.11 It contains 12 transmembrane helices,
    00:15:13.10 with the first 6 named the
    00:15:17.14 N-domain or the N-terminal domains,
    00:15:19.03 shown in silver,
    00:15:20.26 and the C-terminal one in blue.
    00:15:23.07 And very unexpectedly,
    00:15:25.01 we also see an intracellular helical domain,
    00:15:28.25 we named it ICH.
    00:15:30.07 Actually, this domain.
    00:15:32.03 this little domain harbors
    00:15:34.03 a lot of serine or threonine or lysine,
    00:15:36.27 so these residues are probably
    00:15:38.28 important for their post-translation modification.
    00:15:42.01 Now, with this structure,
    00:15:43.27 we really can provide the answer to many questions.
    00:15:49.05 So, as I asked at the beginning
    00:15:52.03 -- so, what is the mechanism of substrate selectivity?
    00:15:55.07 For this purpose, we actually examined,
    00:15:57.18 through a biochemical approach,
    00:16:01.13 the sugar selectivity by GLUT1 and GLUT3,
    00:16:04.09 shown here are the results for GLUT3.
    00:16:06.14 As you can see, indeed,
    00:16:08.13 this protein has kind of a stringent selectivity,
    00:16:14.13 and one.
    00:16:15.16 wherever you see these lower,
    00:16:17.09 these shorter bars,
    00:16:19.02 that means these sugars
    00:16:21.09 can inhibit the uptake of glucose,
    00:16:23.27 meaning that they can be recognized by GLUT3,
    00:16:25.23 to compete for glucose binding.
    00:16:28.19 And when we examined these chemicals,
    00:16:31.06 very interestingly
    00:16:33.09 we found one common feature,
    00:16:34.23 that is, their C3 hydroxyl group
    00:16:37.22 all points to one orientation,
    00:16:39.23 so that means that C3 hydroxyl group is important.
    00:16:43.02 That's the conclusion from biochemistry,
    00:16:46.29 from our biochemical characterizations.
    00:16:49.20 Then, how is one sugar molecule
    00:16:52.29 recognized by the protein?
    00:16:55.00 So, the answer is from the
    00:16:56.24 very high resolution structure of GLUT3.
    00:16:59.06 So, we determined GLUT3
    00:17:02.10 in complex with its substrate, D-glucose,
    00:17:04.10 at 1.5 Angstrom resolution,
    00:17:08.13 and shown here is the omit electron density map.
    00:17:10.19 As you can see, it's beautiful.
    00:17:12.21 To our surprise, we identified.
    00:17:15.11 although we just, you know,
    00:17:17.20 add glucose to the protein
    00:17:19.11 and we identified two different
    00:17:22.05 anomeric forms of glucose,
    00:17:26.01 simply by the electron density map.
    00:17:27.23 As you can see, both alpha and beta glucose
    00:17:31.20 are present in the structure.
    00:17:33.26 I mean, I have to clarify.
    00:17:35.15 so, one protein can only bind to one glucose,
    00:17:39.03 but for crystallography, you know,
    00:17:41.15 this is the average of many billions of molecules,
    00:17:44.18 so you know some proteins bind to the alpha form,
    00:17:47.16 some bind to the beta form.
    00:17:49.16 And this observation,
    00:17:51.07 this structural observation
    00:17:53.02 actually settled down one long-term controversy,
    00:17:55.13 that is, whether glucose transporters
    00:17:58.19 can recognize the alpha form of glucose,
    00:18:01.26 because we know the beta form is the prevailing one,
    00:18:04.18 the dominant form in solution.
    00:18:05.22 And this observation shows, yes,
    00:18:07.28 GLUT1 or GLUT3,
    00:18:09.20 they can bind and transport
    00:18:12.15 both anomeric forms of D-glucose.
    00:18:16.05 Alright.
    00:18:17.28 Another interesting discovery is that,
    00:18:19.20 as I told you,
    00:18:21.04 glucose transporters have two distinct domains,
    00:18:24.08 N-domain and C-domain.
    00:18:26.08 However, in the structure of GLUT3
    00:18:28.19 in complex with glucose,
    00:18:31.17 as well as in the structure of GLUT1
    00:18:34.03 in the presence of this detergent molecule NG.
    00:18:37.27 what is NG?
    00:18:39.04 It is actually a derivative of glucose,
    00:18:41.21 so that's why NG is important for us
    00:18:44.09 to capture the structure of GLUT1
    00:18:46.09 -- it mimics the substrate binding.
    00:18:48.13 And if you compare these two structures,
    00:18:50.11 a common feature is
    00:18:52.08 the C-domain provides
    00:18:54.08 the primary accommodation site for glucose,
    00:18:58.22 so the C-domain
    00:19:01.09 is the primary substrate binding site.
    00:19:04.04 Then, what does the N-domain do?
    00:19:07.08 Alright.
    00:19:08.14 So, before that, you know,
    00:19:10.10 we tried to complete the alternating access cycle
    00:19:13.09 by, you know.
    00:19:16.11 in the attempt to capturing another conformation,
    00:19:19.09 that is, the outward-open,
    00:19:20.28 because now we have GLUT3
    00:19:23.01 in complex with glucose
    00:19:25.01 in the occluded conformation,
    00:19:26.10 that is, the substrate is trapped
    00:19:28.10 in the center of the transporter
    00:19:31.20 and isolated from either side of the membrane.
    00:19:34.22 And GLUT1 is open to the inside of the cell,
    00:19:38.02 so it's called inward-open.
    00:19:39.11 Now, we still need this outward-open conformation.
    00:19:44.00 In order to capture the outward-open structure,
    00:19:46.18 we really had some rational thinking.
    00:19:49.04 So, people always say that
    00:19:51.01 crystallization is an art,
    00:19:52.12 it seems like you have to do a lot of screening,
    00:19:54.12 but in this case we really did
    00:19:57.10 some rational thinking.
    00:19:58.09 That is, when we obtained the structure of GLUT1,
    00:20:00.22 I told you NG is important, right?
    00:20:04.02 So we introduced several factors,
    00:20:05.22 like the mutation E329Q,
    00:20:08.28 that is, to lock the inward-open conformation,
    00:20:10.19 and then when we see the binding of NG to the protein,
    00:20:13.28 as you can see on the tail,
    00:20:16.01 the aliphatic tail of this detergent,
    00:20:17.29 it actually is
    00:20:20.20 lining down the intracellular vestibule,
    00:20:24.18 when the sugar moeity is
    00:20:27.19 specifically coordinated by the C-terminal domain.
    00:20:30.06 So, along.
    00:20:31.18 so, basically, the presence of this aliphatic tail
    00:20:35.00 precludes the closure of these two domains
    00:20:39.00 on the intracellular side,
    00:20:40.22 that is, to stabilize this inward-open conformation
    00:20:44.08 -- with this aliphatic tail,
    00:20:46.19 it cannot close, right?
    00:20:48.10 So, along this line of thinking,
    00:20:50.27 we thought, if we can find a chemical,
    00:20:53.07 a glucose derivative,
    00:20:55.07 that has some chemical groups
    00:20:57.14 on the other side,
    00:20:59.08 on the upper side of the sugar ring,
    00:21:01.06 probably that can preclude
    00:21:04.12 the closure of the protein on the extracellular side,
    00:21:07.01 that is, to capture
    00:21:09.24 an outward-open conformation.
    00:21:11.02 Do we have these kind of chemicals?
    00:21:12.29 Yes, we have a lot of disaccharides
    00:21:15.22 that are derivatives of glucose.
    00:21:17.28 As shown here, we selected a few
    00:21:20.15 and we examined their ability to inhibit glucose uptake.
    00:21:24.22 As shown here, it turns out that
    00:21:26.27 maltose was a potent inhibitor,
    00:21:28.26 and when we checked the literature
    00:21:30.22 this was really consistent,
    00:21:32.00 because maltose was regarded.
    00:21:34.06 was suggested as the exofacial inhibitor,
    00:21:37.26 that means it can inhibit glucose uptake
    00:21:40.16 from the extracellular side.
    00:21:44.10 To cut a long story short,
    00:21:45.25 in the presence of maltose
    00:21:47.29 we actually crystallized the protein
    00:21:50.17 using lipidic cubic phase.
    00:21:52.14 It gave us two different structures.
    00:21:56.01 One is almost identical to.
    00:22:00.17 shown on the left, it's almost identical
    00:22:01.28 to the glucose-bound GLUT3,
    00:22:04.17 and is occluded from.
    00:22:06.19 so, maltose is bound in the center,
    00:22:08.16 occluded from either side of the membrane.
    00:22:11.01 But the other crystal form
    00:22:15.03 gives us this outward-open conformation,
    00:22:18.22 so this was really serendipity,
    00:22:21.02 I mean, we just mixed them together
    00:22:22.15 and it gave us two different crystal structures.
    00:22:25.12 So, I will focus on the illustration
    00:22:27.25 of this outward-open conformation,
    00:22:29.02 with comparison of the inward-open GLUT1
    00:22:32.11 and the occluded GLUT3.
    00:22:34.10 So, now we have these three conformations
    00:22:36.28 I showed before.
    00:22:38.06 We could generate a morph
    00:22:40.03 that illustrates the whole transport process.
    00:22:44.17 As you see here,
    00:22:46.25 outward-open, arrival of glucose,
    00:22:48.24 and it undergoes this alternating access
    00:22:52.00 by the relative rotation of these two domains,
    00:22:55.23 and the substrate is released
    00:22:57.15 into the inside of the cell.
    00:23:01.06 And, very interestingly,
    00:23:02.13 remember this small domain,
    00:23:05.12 shown in yellow,
    00:23:06.27 is the ICH, intracellular helical domain,
    00:23:09.17 and during the conformation change,
    00:23:11.13 we can see it also
    00:23:14.04 undergoes interdomain rearrangement.
    00:23:15.26 In a way, it restrains
    00:23:18.07 the N- and the C-domains
    00:23:20.01 from opening too much,
    00:23:21.17 so this ICH domain,
    00:23:23.20 we named it the latch,
    00:23:25.17 to secure this intracellular gate.
    00:23:31.07 Alright.
    00:23:33.03 From the movie you might think, hmm.
    00:23:34.21 these two domains undergo a rigid body rotation,
    00:23:36.21 but close examination of the structures
    00:23:39.27 of the outward-open and occluded GLUT3
    00:23:44.21 suggest, no, it's not rigid body.
    00:23:46.20 Actually, we can see very sophisticated
    00:23:50.06 local rearrangement of the C-domain elements.
    00:23:53.27 As shown here, the one shown in cyan
    00:23:57.06 is the C-domain
    00:24:01.08 and the one in green is the N-domain.
    00:24:02.03 Please pay attention to this TM7 motif.
    00:24:06.02 You can see it undergoes a bending, a bending.
    00:24:10.09 Right? This is TM7.
    00:24:13.02 Not only a bending.
    00:24:15.07 so, when the sidechains are shown,
    00:24:17.06 you will see it actually also undergoes a rotation,
    00:24:21.28 so this TM7 undergoes
    00:24:24.11 very complicated local rearrangement
    00:24:27.20 by bending.
    00:24:29.25 the combination of bending and rotation.
    00:24:32.03 So, whether this is induced by substrate binding
    00:24:34.28 or this is the so-called dynamic equilibrium,
    00:24:38.15 remains to be further characterized,
    00:24:40.22 and our preliminary MD simulations
    00:24:43.06 suggest that this is dynamic equilibrium.
    00:24:47.00 even in the absence of substrate,
    00:24:49.09 you can see this kind of conformational change of TM7.
    00:24:53.00 Now, here's the question.
    00:24:55.18 why the C-domain, shown in cyan,
    00:24:58.04 is so flexible,
    00:24:59.28 whereas the N-domain is just so rigid, as a stone?
    00:25:03.25 And when we examine the interior of these two domains,
    00:25:08.08 the answer is really clear.
    00:25:09.22 So, as shown here,
    00:25:12.10 the red dashes represent hydrogen bonds.
    00:25:16.07 As you can see,
    00:25:18.14 the interior of the N-domain is really hydrophilic,
    00:25:22.28 so the high-resolution structure of GLUT3
    00:25:25.18 allowed us to identify
    00:25:29.02 seven water molecules within the N-domain of GLUT3,
    00:25:32.12 and these water molecules, together,
    00:25:34.02 interact with a set of groups of many polar residues
    00:25:38.10 as a strip of hydrogen bonds,
    00:25:40.01 and this stabilizes the N-domain,
    00:25:45.12 so it makes it very rigid during conformation change.
    00:25:48.04 In contrast, the interior of the C-domain
    00:25:51.14 is highly hydrophobic,
    00:25:54.12 as shown here,
    00:25:55.29 so these hydrophobic residues,
    00:25:57.12 they just contact each other
    00:26:00.12 through Van der Waals interactions,
    00:26:02.07 so they make the interior relatively greasy,
    00:26:05.11 and that's easier for bending and rotation.
    00:26:08.04 So, the structural analysis
    00:26:10.08 really provides a good answer
    00:26:12.05 to account for the distinct features
    00:26:14.12 of the N-domain and the C-domain
    00:26:16.04 during the alternating access cycle.
    00:26:19.19 Alright.
    00:26:21.06 Now, I'll.
    00:26:23.01 shown here is the very simple diagram
    00:26:25.03 of alternating access.
    00:26:26.14 With our structures, the three structures,
    00:26:27.28 we are able to
    00:26:30.15 update this model with more sophisticated features.
    00:26:34.24 As you can see, TM7
    00:26:36.27 and also TM10,
    00:26:38.18 they undergo local conformational change,
    00:26:40.21 and the overall relative rotation
    00:26:42.20 of the N- and the C-domains
    00:26:44.11 results in the alternating exposure
    00:26:48.15 of the substrate to either side of the membrane.
    00:26:50.08 And, besides, please pay attention
    00:26:52.19 to these yellow bars,
    00:26:54.07 they are the intracellular ICH domain,
    00:26:56.08 we call them the latch,
    00:26:57.16 the intracellular latch.
    00:26:59.05 Okay, now with the structure.
    00:27:01.23 We were able to map the disease-related mutations.
    00:27:06.12 Shown her is an example of the mutations
    00:27:08.29 identified in patients
    00:27:11.05 with the so-called GLUT-1 deficiency syndrome.
    00:27:14.04 So, in total, more than 40 mutations were identified.
    00:27:17.10 So, when we mapped them
    00:27:19.06 onto the structure of GLUT1,
    00:27:20.24 very interestingly we realized that
    00:27:24.03 they clustered to three areas,
    00:27:26.25 as shown here.
    00:27:27.29 So, area 1 is really
    00:27:31.11 involved in substrate binding
    00:27:34.03 and it's easy to understand how mutations of this cluster
    00:27:37.19 would affect substrate recognition or substrate binding,
    00:27:40.13 hence compromising the transport activity.
    00:27:44.11 And cluster 2, as shown here,
    00:27:46.29 highlighted by this cyan circle.
    00:27:50.22 the cyan circle.
    00:27:53.09 so, basically they mapped to the interface
    00:27:58.09 between ICH, N-domain, and C-domain,
    00:28:01.14 and they together constitute the intracellular gate.
    00:28:03.10 And, not surprisingly,
    00:28:05.11 cluster 3 maps to the extracellular gate.
    00:28:08.13 So, the structure really provides
    00:28:11.01 a beautiful answer to
    00:28:13.26 understand most of these disease-associated mutations,
    00:28:16.24 so they either affect substrate binding
    00:28:19.19 or the two gates,
    00:28:21.03 hence affecting the alternating access cycle
    00:28:24.06 of the protein.
    00:28:25.18 Alright. Now, with these results,
    00:28:27.12 we can address the questions
    00:28:29.05 asked at the very beginning, right?
    00:28:31.22 So, we know the architecture
    00:28:33.16 and we provide a basis
    00:28:35.20 to see the substrate selection
    00:28:38.06 and we revealed three conformations of GLUT1 and GLUT3
    00:28:43.08 during the transport cycle, the alternating access cycle,
    00:28:48.07 and we provided some answers
    00:28:49.29 to the disease-related mutations.
    00:28:52.10 And, with regard to the mechanistic difference
    00:28:56.10 between symporters and facilitators,
    00:28:58.12 we are now doing some MD simulations
    00:29:00.03 and biochemical characterizations,
    00:29:02.02 and we have some tentative clues,
    00:29:04.16 but this really requires further characterizations.
    00:29:07.29 And now our focus has shifted to
    00:29:11.02 the modulation of the transport activity
    00:29:14.07 by lipids, as well as, you know,
    00:29:16.09 the kinetic study of transport cycles.
    00:29:18.25 And finally, we are very interested in
    00:29:21.13 structure-based ligand design,
    00:29:23.05 because these proteins are important drug targets.
    00:29:27.06 So, with this, I would like to conclude my talk
    00:29:29.15 by acknowledging the people
    00:29:32.22 who made this work possible.
    00:29:34.04 So, Dong, he was my postdoc
    00:29:37.17 who has been the primary driver of this project,
    00:29:40.17 he was leading this team of Tsinghua undergraduate students
    00:29:44.00 and graduate students
    00:29:45.13 to elucidate the structures
    00:29:47.17 of both GLUT1 and GLUT3,
    00:29:49.01 and he's now a professor in Tsinghua University.
    00:29:51.23 And this work was in collaboration with many colleagues,
    00:29:55.23 in Tsinghua or in the US,
    00:29:57.10 as shown here.
    00:29:59.21 And I'd like to thank you for watching this online seminar.

    • Part 1: Introduction to Membrane Transport Proteins


    شاهد الفيديو: الخلايا العصبية 2 (شهر نوفمبر 2022).