معلومة

الغرض من منطقة Fc

الغرض من منطقة Fc


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هل يستطيع أحد أن يشرح لي الدور الذي تلعبه منطقة Fc لجسم مضاد وكذلك الغرض من تبديل النمط المتماثل؟ وفقًا لـ Wikipedia ، هو السماح باستخدام الجسم المضاد بواسطة مستقبلات Fc المختلفة ، لكنني لا أحصل على ما هي مستقبلات Fc.

للسياق ،

  1. أنا أقرأ عن نضج التقارب وأتعلم كيف تدفع العمليات البيئية والتطورية - الانقسام والاختيار والطفرة - نضوج الخلايا البائية التي تؤدي إلى خلايا بلازمية عالية التقارب يمكنها استهداف مستضد أجنبي بشكل أفضل. نظرًا لأن كل هذا يحدث على جزء Fab ، فمن المنطقي بالنسبة لي سبب أهمية منطقة Fab في الجسم المضاد.
  2. أنا لست متدربًا في بيولوجيا الخلية.
  3. هدفي هو فهم الغرض العام لمنطقة Fc وكيف أن تبديل النمط المتماثل قد يكون محددًا رئيسيًا لنتائج مناعية أو فسيولوجية معينة ، على الرغم من أنني أحب سماع أي شيء مثير للاهتمام!

شكرا لك مقدما!


الديباجة

من وجهة نظر الفهم ، أعتقد أنه من الأفضل التحدث عن المناطق الثابتة والمتغيرة للأجسام المضادة ، بدلاً من Fab و Fc ، لأن هذه تسميات تاريخية لـ فتات من الجزيئات التي كانت مفيدة في البحث ، ولكنها لا توجد ككيانات منفصلة.

تمثيل الكرتون

من الممكن تمثيل جزيء الغلوبولين المناعي بشكل تخطيطي كما هو موضح أدناه. في الرسم البياني الأيسر ، V = متغير و C = ثابت ، واللاحقتان H و L تشيران إلى السلاسل الثقيلة والخفيفة. يُظهر الرسم البياني الأيمن ، الذي يزعم أنه أكثر ثلاثية الأبعاد ، كيف أن المناطق المتغيرة مسؤولة عن ربط مولد الضد - المظاهر المختلفة للمنطقة المتغيرة لها خصوصية مستضد مختلفة.

يتم عرض الأنماط iotypes المختلفة للغلوبولين المناعي مع خصوصية مستضد معينة بعد ذلك ، مع مخطط ألوان مسبق يركز على الفرق بين المناطق الثابتة لكل نمط نظير.

وظائف المنطقة الثابتة لأنماط مختلفة

تقوم المنطقة المتغيرة للغلوبولين المناعي بالأشياء المثيرة - فهي تربط مستضدًا ، لكن هذا لا يكفي لعمله. بالإضافة إلى الإجراء التمييزي المحدد للمنطقة المتغيرة ، هناك أدوار في العرض والتخلص هي نفسها لجميع الأجسام المضادة للفئة ، ولكنها قد تختلف بين الفئات. هذا ما تفعله المناطق الثابتة.

أنا لست متخصصًا في علم المناعة (على الرغم من أنني اضطررت إلى تدريس الكيمياء الحيوية في وقت واحد من حياتي - ومن هنا جاءت المخططات) ، لذا فإن الأمثلة التي أقدمها مبسطة وغير كاملة. ومع ذلك ، هناك القليل منها:

  • يتكون IgM في وقت مبكر من الاستجابة المناعية وبالتالي ليس وفيرًا جدًا. من أجل تعزيز استجابتها ، فإنها تشكل خماسيات تتفاعل فيها المنطقة الثابتة من السلسلة الثقيلة مع سلسلة J إضافية.
  • يشارك IgA في الحماية المناعية في المناطق المخاطية من الجسم المعرضة للخارج. يتم توجيهه هناك من خلال التفاعل مع مستقبل على الخلايا الظهارية المناسبة ، والتي تربط المناطق الثابتة من ثنائيات IgA المرتبطة بسلسلة J.
  • يقوم IgE بتحفيز الخلايا البدينة لإنتاج الهيستامين. تحتوي هذه الخلايا البدينة على مستقبلات للمنطقة الثابتة من السلاسل الثقيلة لـ IgE.

هناك العديد من المصادر على الإنترنت التي تتناول هذا الموضوع ، بما في ذلك قسم في بيرج وآخرون. التي لديها نهج هيكلي مماثل لتلك المقدمة هنا.


تتكون منطقة Fc من منطقتين ثابتتين من السلسلة الثقيلة ، ويختلف تكوين الأحماض الأمينية بين الفئات المختلفة من الغلوبولين المناعي (الجسم المضاد). تمنح منطقة Fc لفئات الغلوبولين المناعي (Ig) الخمسة (IgA و D و E و G و M) لكل فئة من فئات Ig قدرات أو خصائص معينة. على سبيل المثال ، يمكن لـ IgG عبور المشيمة ، وله عمر نصفي طويل في المصل ، وهو غير صوتي (على سبيل المثال ، يرتبط بمستقبلات Fc-gamma على الضامة ، مما يسهل البلعمة للميكروبات) ، IgE يرتبط بالخلايا البدينة التي تحفز الحساسية من نوع حمى القش ، يتم إفراز IgA على الأسطح المخاطية ، ويمكن لـ IgM (و IgG) تنشيط النظام التكميلي ، إلخ.


1- تُستخدم منطقة Fc كموقع ربط لخلايا الجهاز المناعي المختلفة بعد طمس العامل الممرض. 2- يرتبط البروتين المكمّل C1 بمنطقة Fc من الجسم المضاد المرتبط بمولد الضد لإطلاق مسار مكمل تقليدي يؤدي إلى تدمير معقد الأجسام المضادة للمستضد أو العامل الممرض غير المتعمد


تسخير بيولوجيا مستقبلات Fc في تصميم الأجسام المضادة العلاجية

يعمل مجال الجسم المضاد Fc على تنشيط مستقبلات Fc المثبطة والمثبطة للمناعة.

لا تتغير نطاقات Fc إلى حد كبير في الأجسام المضادة العلاجية الموجودة ، سواء لتعزيز أو تجنب تجنيد مستقبلات Fc.

مكّنت التطورات الحديثة في بيولوجيا Fc من إستراتيجيات تصميم الأجسام المضادة و Fc الانصهار الجديدة.

تسهل هندسة Fc التحسين الوظيفي للأجسام المضادة للإشارة السريرية المطلوبة.

يشرك مجال الجسم المضاد Fc عائلة صغيرة من مستقبلات Fc ، معبرًا عنها في خلايا الجهاز المناعي وما بعده ، لتحفيز تنوع غني من وظائف المستجيب الخلوي الإيجابية والسلبية. قدم ظهور الأجسام المضادة وحيدة النسيلة لعلاج الحالات المرضية المختلفة رؤى إضافية في بيولوجيا مستقبلات Fc ، واقترح استراتيجيات جديدة لاستغلال تفاعلات مستقبلات Fc لإنشاء علاجات محسنة. في حين أن معظم IgGs العلاجية التي تمت الموافقة عليها حتى الآن قد احتفظت بنطاق IgG Fc الأصلي ، فإن المعرفة المكتسبة على مدار العقود الماضية أتاحت الفرصة لتصميم علاجات مناعية أكثر فاعلية ومصممة خصيصًا تظهر آثارًا جانبية أقل وعمر نصف أطول. تلخص هذه المراجعة التطورات الحديثة التي تم إحرازها في تصميم المستحضرات الدوائية الحيوية التي تعدل أو تستغل تفاعلات مستقبلات Fc مع IgG ، وتصف الأدوية المبتكرة قيد التحقيق حاليًا في التجارب السريرية التي تم ضبطها بدقة لتحقيق التأثير العلاجي المرغوب.


هيكل الجسم المضاد

بعبارات مبسطة ، تؤدي الأجسام المضادة وظيفتين رئيسيتين في مناطق مختلفة من بنيتها. بينما يتعرف جزء واحد من الجسم المضاد ، وهو جزء ربط مولد الضد (Fab) ، على مولد الضد ، يتفاعل الجزء الآخر من الجسم المضاد ، المعروف باسم الجزء القابل للبلور (Fc) ، مع عناصر أخرى من الجهاز المناعي ، مثل الخلايا البلعمة أو مكونات المسار التكميلي لتعزيز إزالة المستضد.

شكل. تمثيل تخطيطي لـ IgG.
يتكون الجسم المضاد من سلسلتين ثقيلتين (أزرق) وسلاسل خفيفة (خضراء) مطوية في مجالات ثابتة ومتغيرة. يُظهر توسيع المجال المتغير تمثيلًا شريطيًا لإطار عمل β-sheet وحلقات CDR.

تحتوي جميع الأجسام المضادة على نفس البنية الأساسية التي تتكون من سلسلتين ثقيلتين وسلسلتين خفيفتين تشكلان ذراعي فاب يحتويان على مجالات متطابقة في أي من الطرفين مرتبطة بمنطقة مفصلة مرنة بجذع الجسم المضاد ، مجال Fc ، مما يعطي الشكل الكلاسيكي "Y". يتم طي السلاسل إلى طيات غلوبولين مناعي متكررة تتكون من صفائح β متوازية (1) ، والتي تشكل إما نطاقات ثابتة أو متغيرة. تتكون مجالات Fab من مجالين متغيرين واثنين من المجالات الثابتة ، مع المجالين المتغيرين اللذين يشكلان الجزء المتغير (Fv) ، والذي يوفر خصوصية مستضد الجسم المضاد (2) مع المجالات الثابتة التي تعمل كإطار هيكلي. يحتوي كل مجال متغير على ثلاث حلقات متغيرة للغاية ، تُعرف باسم مناطق تحديد التكامل (CDRs) ، موزعة بالتساوي بين أربع مناطق ذات إطار أقل تغيرًا (FR). إن CDRs هي التي توفر موقعًا محددًا للتعرف على المستضد على سطح الجسم المضاد ، كما أن قابلية التغير المفرط لهذه المناطق تمكن الأجسام المضادة من التعرف على عدد غير محدود تقريبًا من المستضدات (3).

شكل. التمثيلات الهيكلية لـ IgG.
تظهر السلسلة الثقيلة باللون الأزرق ، وسلسلة خفيفة باللون الأخضر والجليكوزيل باللون البرتقالي. يوجد على اليسار تمثيل شريطي يوضح عناصر البنية الثانوية وعلى الجانب الأيمن نموذج مملوء بالفراغ من نفس الجزيء. رقم دخول PDB للماوس IgG1 هو 1IGY.

الأجسام المضادة هي بروتينات غليكوزيلاتي ، مع اختلاف موضع ومدى الارتباط بالجليكوزيل بين الأنماط المتماثلة. كما هو معروض في الصورة أعلاه ، تتكون منطقة Fc من IgG من نطاقي CH3 المقترنين ، وعلى النقيض من ذلك ، هناك مجالان من مجالات CH2 منفصلان ولا يتفاعلان ولكن بهما سلسلتان من السكريات قليلة السكاريد متداخلة بينهما. تغطي هذه السلاسل الوجوه الكارهة للماء والتي تؤدي عادةً إلى الاقتران بالمجال. تحتوي N-glycans على منطقة أساسية مشتركة من بقايا N-acetyl-glucosamine (GlcNAc) مرتبطة بالأسباراجين (N297 في IgG1 البشري) عبر رابطة أميد وثلاثة بقايا مانوز. قد تحتوي هذه البنية الأساسية على سكريات نهائية إضافية ، مثل المانوز ، و GlcNac ، والجالاكتوز ، والفوكوز ، وحمض السياليك ، مما يولد كمية كبيرة من عدم التجانس (4).


مستقبلات Fc

مستقبلات Fc (FcRs) هي المستقبلات التنظيمية المناعية الرئيسية التي تربط الاستجابة المناعية (الخلطية) للجسم المضاد بوظائف المستجيب الخلوي. تم تحديد مستقبلات لجميع فئات الغلوبولين المناعي ، بما في ذلك FcγR (IgG) و FcεRI (IgE) و FcαRI (IgA) و FcμR (IgM) و FcδR (IgD). توجد ثلاث فئات من مستقبلات IgG البشرية في الكريات البيض: CD64 (FcγRI) ، CD32 (FcγRIIa ، FcγRIIb و FcγRIIc) و CD16 (FcγRIIIa و FcγRIIIb). يصنف FcγRI على أنه مستقبلات تقارب عالية (نطاق نانومولار KD) بينما FcγRII و FcγRIII هما تقارب منخفض إلى متوسط ​​(نطاق ميكرو مولاري KD) (1).

في السمية الخلوية المعتمدة على الجسم المضاد (ADCC) ، ترتبط FcvRs الموجودة على سطح الخلايا المستجيبة (الخلايا القاتلة الطبيعية ، الضامة ، الخلايا الوحيدة والحمضات) بمنطقة Fc من IgG التي هي نفسها مرتبطة بالخلية المستهدفة. عند الارتباط ، يتم تشغيل مسار تأشير ينتج عنه إفراز مواد مختلفة ، مثل الإنزيمات اللايتية ، والبيرفورين ، والغرانزيمات ، وعامل نخر الورم ، والتي تتوسط في تدمير الخلية المستهدفة. يختلف مستوى وظيفة المستجيب ADCC للأنواع الفرعية IgG. على الرغم من أن هذا يعتمد على النمط المتماثل و FcvR المحدد بعبارات بسيطة ، فإن وظيفة المستجيب ADCC عالية بالنسبة للإنسان IgG1 و IgG3 ، ومنخفضة لـ IgG2 و IgG4. انظر الجدول أدناه لمعرفة اختلاف النوع الفرعي IgG في وظائف المستجيب ، مرتبة في تقليل الفاعلية.

وظيفة المستجيب صنف فعالية النوع الفرعي IgG
ADCC بشر IgG1≥IgG3 & gt & gtIgG4 & gtIgG2
الفأر IgG2b & gtIgG2a & gtIgG1 & gt & gtIgG3
C1q ملزم بشر IgG3 & gtIgG1 & gt & gtIgG2 & gtIgG4
الفأر IgG2a≥IgG2b & gtIgG3 & gtIgG1

كما هو موضح في النموذج أدناه ، ترتبط FcγRs بـ IgG بشكل غير متماثل عبر المفصلة ومنطقة CH2 العليا. أدت معرفة موقع الربط إلى جهود هندسية لتعديل وظائف مستجيب IgG - راجع قسم هندسة Fc لمزيد من التفاصيل.

شكل. مجمع IgG1-FcγRIII البشري.
نموذج من IgG1 بشري معقد مع مستقبل Fcγ III ، والذي يرتبط بشكل غير متماثل عبر المفصلة ومنطقة CH2 العليا من الجسم المضاد. تُظهِر الصورة الموجودة على اليسار تمثيلاً على شكل شريط بينما يُظهر الجانب الأيمن نموذجًا مملوءًا بمساحة. تظهر سلاسل الجسم المضاد الثقيلة والخفيفة باللون الأزرق والأخضر على التوالي ، والجليكوزيل باللون البرتقالي و FcγRIII باللون الأحمر. تم إنتاج النموذج من رقم انضمام PDB 1IGY و 1E4K.


دور IgG في الاستجابة المناعية

IgG هو الغلوبولين المناعي الرئيسي في الدم والسائل الليمفاوي والسائل النخاعي والسائل البريتوني ولاعب رئيسي في الاستجابة المناعية الخلطية. يقدم المصل IgG في البشر الأصحاء ما يقرب من 15 ٪ من إجمالي البروتين إلى جانب الألبومين والإنزيمات والجلوبيولين الأخرى وغيرها الكثير.

يمكن لجزء Fc من IgG ، ولكن ليس F (ab´) 2 أو شظايا Fab ، عبور مشيمة الأم ودخول الدورة الدموية للجنين ، مما يوفر للجنين حماية بعد الولادة. جزيئات IgG قادرة على التفاعل مع مستقبلات Fc الموجودة على سطح الضامة ، العدلات والخلايا القاتلة الطبيعية ، ويمكن أن تنشط النظام التكميلي.

يعد ارتباط جزء Fc من IgG بالمستقبل الموجود على البلعمة خطوة حاسمة في عملية التظليل. البلعمة للجسيمات المغلفة بالأجسام المضادة IgG هي آلية حيوية تستخدمها الخلايا للتعامل مع الكائنات الحية الدقيقة.

يتم إنتاج IgG في استجابة متأخرة للعدوى ويمكن الاحتفاظ بها في الجسم لفترة طويلة. طول العمر في المصل يجعل IgG أكثر فائدة للتمنيع السلبي عن طريق نقل هذا الجسم المضاد. عادة ما يشير اكتشاف IgG إلى وجود عدوى أو تلقيح سابق.


فعالية الجسم المضاد ووظيفة المستجيب والتوليفات في الحماية من عدوى SARS-CoV-2 في الجسم الحي

SARS-CoV-2 ، العامل المسبب لـ COVID-19 ، مسؤول عن أكثر من 24 مليون إصابة و 800000 حالة وفاة منذ ظهوره في ديسمبر 2019. هناك عدد قليل من الخيارات العلاجية وليس هناك لقاحات معتمدة. نحن هنا ندرس خصائص الأجسام المضادة وحيدة النسيلة البشرية شديدة الفعالية (hu-mAbs) في نموذج معدّل بالماوس من عدوى SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 MA). في المختبر قوة تحييد الجسم المضاد لا ترتبط بشكل موحد مع في الجسم الحي النشاط ، وكانت بعض hu-mAbs أكثر فعالية في التوليف في الجسم الحي. كشف تحليل مناطق Fc للأجسام المضادة أن الارتباط بتنشيط مستقبلات Fc ضروري للحماية المثلى ضد SARS-CoV-2 MA. تشير البيانات إلى أن النشاط الوقائي hu-mAb يعتمد على وظيفة المستجيب السليم وذلك في الجسم الحي الاختبار مطلوب لإنشاء مجموعات hu-mAb المثلى للوقاية من COVID-19.

بيان المصالح المتنافسة

وقد أعلن الكتاب لا تضارب المصالح.


هيكل الجسم المضاد

150 كيلو دالتون) بروتينات البلازما الكروية. الهيكل الأساسي لجميع الأجسام المضادة هو نفسه.

هيكل الجسم المضاد.
المصدر: Kyowa Hakko Kirin Co.، Ltd

هناك أربع سلاسل متعددة الببتيد: اثنتان متطابقتان سلاسل ثقيلة واثنان متطابقان سلاسل الضوء متصلة بواسطة روابط ثاني كبريتيد. تتكون السلسلة الخفيفة (L) من عديد ببتيدات من حوالي 22000 دا وتتكون السلسلة الثقيلة (H) من عديد ببتيدات أكبر تبلغ حوالي 50000 دا أو أكثر. هناك خمسة أنواع من Ig سلسلة ثقيلة (في الثدييات) يُشار إليها بالأحرف اليونانية: α و δ و ε و γ و μ. هناك نوعان من Ig سلسلة خفيفة (في الثدييات) ، والتي تسمى لامدا (λ) وكابا (κ).

يتكون الجسم المضاد من منطقة متغيرة ومنطقة ثابتة ، وتسمى المنطقة التي تتغير إلى بنى مختلفة اعتمادًا على الاختلافات في المستضدات منطقة متغيرة، والمنطقة التي لها بنية ثابتة تسمى منطقة ثابتة.

هيكل الجسم المضاد
المصدر: Sino Biological Inc.

تحتوي كل سلسلة ثقيلة وخفيفة في جزيء الغلوبولين المناعي على منطقة متغيرة أمينية (V) تتكون من 100 إلى 110 من الأحماض الأمينية وتختلف من جسم مضاد إلى آخر. ما تبقى من كل سلسلة في الجزيء & # 8211 تُظهر المنطقة الثابتة (C) تباينًا محدودًا يحدد النوعين الفرعيين للسلسلة الخفيفة والفئات الفرعية للسلاسل الثقيلة الخمسة. تحتوي بعض السلاسل الثقيلة (α ، δ ، γ) أيضًا على منطقة مفصلية غنية بالبرولين. ترتبط الأجزاء الطرفية للأمينو ، المقابلة لمناطق V ، بوظائف المستجيب للمستضد بواسطة مجالات الكاربوكسي الطرفية. تحتوي السلاسل ε و μ الثقيلة ، التي تفتقر إلى منطقة المفصلة ، على مجال إضافي في منتصف الجزيء. يشير CHO إلى مجموعة الكربوهيدرات المرتبطة بالسلسلة الثقيلة.


تحدد مجالات IgG Fc التي تربط C1q ولكن ليس مستقبلات Fcγ أهمية وظائف المستجيب التكميلي

مناطق الشظية المتبلورة المهندسة (Fc) لمجالات الجسم المضاد ، والتي تفترض بنية غير متماثلة فريدة وغير مسبوقة داخل بولي ببتيد Fc المتماثل ، تتيح الارتباط الانتقائي تمامًا للمكون التكميلي C1q وتنشيط المكمل عبر المسار الكلاسيكي دون أي ارتباط مصاحب لمستقبل Fcγ (FcγR). استخدمنا مجالات Fc المصممة هندسيًا لإثبات في النماذج المختبرية والماوسية أنه بالنسبة للأجسام المضادة العلاجية ، والسمية الخلوية المعتمدة على الخلية (CDCC) والبلعمة المعتمد على الخلية (CDCP) عن طريق جزيئات المستجيب المناعي توسطت في إزالة الخلايا المستهدفة مع حركية وفعالية مماثلة لتلك الخاصة بوظائف المستجيب المعتمد على FcγR التي تمت دراستها بشكل أفضل ، بينما تحايلوا على بعض التفاعلات الضائرة المرتبطة بمشاركة FcγR. بشكل جماعي ، تسلط بياناتنا الضوء على أهمية CDCC و CDCP في وظيفة الجسم المضاد وحيدة النسيلة وتوفر نهجًا تجريبيًا لتحديد تأثير مشاركة خلية المستجيب المعتمدة على المكمل في مختلف الإعدادات العلاجية.

بيان تضارب المصالح

منافسة المصالح المالية

يعلن المؤلفون عن تضارب المصالح المالية: التفاصيل متوفرة في النسخة الإلكترونية من الورقة.


الغرض من منطقة Fc - علم الأحياء

لقطة بيانات تجريبية

  • الطريقة: & nbspحيود الأشعة السينية
  • القرار: نبسب2.44 Å
  • R-Value Free: & nbsp0.339 نبسب
  • R- قيمة العمل: & nbsp0.278 نبسب
  • R- القيمة المرصودة: & nbsp0.278 نبسب

التحقق من صحة wwPDBونبسب ونبسبتقرير ثلاثي الأبعاد وتقرير كامل

يكشف التحليل الهيكلي للجليكوفورم Igg-Fc البشري عن وجود علاقة بين الارتباط بالجليكوزيل والتكامل الهيكلي

(2003) J Mol Biol & nbsp325: 979

  • PubMed: & nbsp12527303 & nbsp ابحث في PubMed
  • DOI: & nbsp10.1016 / s0022-2836 (02) 01250-0
  • الاقتباس الأساسي من الهياكل ذات الصلة: & nbsp
    1H3Y ، 1H3X ، 1H3W ، 1H3V ، 1H3U ، 1H3T
  • ملخص PubMed: & nbsp

يمكن النظر إلى الأجسام المضادة على أنها جزيئات محول توفر رابطًا بين آليات الدفاع الخلطية والخلوية. وهكذا ، عندما تشكل الأجسام المضادة IgG الخاصة بمستضد معقدات مناعية للمستضد / الأجسام المضادة ، يمكن لـ IgG المجمعة بفعالية تنشيط مجموعة واسعة من أنظمة المستجيب.

يمكن النظر إلى الأجسام المضادة على أنها جزيئات محول توفر رابطًا بين آليات الدفاع الخلطية والخلوية. وهكذا ، عندما تشكل الأجسام المضادة IgG الخاصة بمستضد معقدات مناعية للمستضد / الأجسام المضادة ، يمكن لـ IgG المجمعة بفعالية تنشيط مجموعة واسعة من أنظمة المستجيب. تنتج آليات المستجيب المتعدد من التنشيط الخلوي بوساطة عائلة من مستقبلات IgG-Fc المعبر عنها تفاضليًا على الكريات البيض. ثبت أن الارتباط بالجليكوزيل في IgG-Fc ضروري للتعرف على هذه الروابط وتفعيلها. تسود الأجسام المضادة IgG في مصل الإنسان ومعظم الأجسام المضادة العلاجية من فئة IgG. IgG-Fc عبارة عن جهاز محاكاة متجانس لسلاسل ببتيد جليكوبتيد مرتبطة بـ N وتتألف من مجالين غلوبولين مناعي (Cgamma2 و Cgamma3) يتناقصان عبر جسور ثاني كبريتيد السلسلة الثقيلة في المنطقة الطرفية N والتفاعلات غير التساهمية بين نطاقات C-terminal Cgamma3 . الشكل العام لـ IgG-Fc مشابه لشكل "حدوة الحصان" حيث تملأ غالبية المساحة الداخلية بسلاسل oligosaccharide ، والتي يتم ربطها فقط من خلال بقايا الأسباراجين 297. oligosaccharide على بنية ووظيفة IgG-Fc لقد قارننا بنية IgG1-Fc "من النوع البري" glycosylated glycosylated مع أربعة أشكال جليكوفورم تحمل السكريات القليلة المقطوعة على التوالي. نتج عن إزالة N-acetylglucosamine الطرفية وكذلك بقايا سكر المانوز أكبر تغيرات توافقية في كل من السكريات قليلة السكاريد وفي حلقة البولي ببتيد التي تحتوي على موقع N-glycosylation. تؤثر التغييرات المطابقة المرصودة في مجال Cgamma2 على الواجهة بين أجزاء IgG-Fc و FcgammaRs. علاوة على ذلك ، لاحظنا أن إزالة مخلفات السكر تسمح بالاقتراب المتبادل لنطاقات Cgamma2 مما يؤدي إلى إنشاء شكل "مغلق" على عكس التشكل "المفتوح" الذي لوحظ في IgG-Fc المعالج بالغالاكتوسيلات بالكامل ، والذي قد يكون مثاليًا لربط FcgammaR. توفر هذه البيانات الأساس المنطقي البنيوي للتعديل الملحوظ سابقًا لأنشطة المستجيب المبلغ عنها لهذه السلسلة من البروتينات.

الانتماء التنظيمي: نبسب

Max-Planck-Institut für Biochemie، Abteilung Strukturforschung، Am Klopferspitz 18a، D-82152، Martinsried، Germany.


مراجع

Snyder، S.H & amp Bredt، D. S. الأدوار البيولوجية لأكسيد النيتريك. علوم. أكون. 266(68-71) ، 74. https://doi.org/10.1038/scientificamerican0592-68 (1992).

Bredt، D.S & amp Snyder، S.H. أكسيد النيتريك: جزيء رسول فسيولوجي. Annu. القس Biochem. 63، 175 - 195. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.63.070194.001135 (1994).

جاري ، بي إس ، عزرا ، إم ، رولاند ، إم جي ، ويستبروك ، جيه آند باتينسون ، كيه تي دور مسار أكسيد النيتريك في إصابة الدماغ وعلاجه - من مقاعد البدلاء إلى السرير. إكسب. نيورول. 263، 235 - 243. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2014.10.017 (2015).

ناكامورا ، ت. وآخرون. يساهم البروتين الشاذ S-nitrosylation في الفيزيولوجيا المرضية للأمراض التنكسية العصبية. نيوروبيول. ديس. 84، 99-108. https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.03.017 (2015).

أمل ، ح. وآخرون. تؤدي الجرعات المنخفضة من الزرنيخ في نموذج الفأر للتعرض البشري وفي الثقافة العصبية إلى نيتروزيل البروتينات المشبكية وموت الخلايا المبرمج عن طريق أكسيد النيتريك. كثافة العمليات جيه مول. علوم. 21, 3948 (2020).

Zhao، Q. F.، Yu، J. T. & amp Tan، L.S-nitrosylation in Alzheimer’s disease. مول. نيوروبيول. 51، 268-280. https://doi.org/10.1007/s12035-014-8672-2 (2015).

سيث ، د. وآخرون. آلة إنزيمية متعددة الإرسال للبروتين الخلوي S-nitrosylation. مول. زنزانة 69، 451-464. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2017.12.025 (2018).

ناكامورا ، ت. وآخرون. البروتين الشاذ S- nitrosylation في الأمراض التنكسية العصبية. عصبون 78، 596-614. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.05.005 (2013).

هاون ، ف. وآخرون. يتوسط S-nitrosylation للبروتين المرتبط بالدينامين 1 تفتيت الميتوكوندريا الناجم عن هنتنغتين الطافرة وإصابة الخلايا العصبية في مرض هنتنغتون. مضادات الأكسدة. إشارة الأكسدة والاختزال 19، 1173-1184. https://doi.org/10.1089/ars.2012.4928 (2013).

كو ، ج. وآخرون. ينشط S-Nitrosylation Cdk5 ويساهم في فقدان العمود الفقري المشبكي الناجم عن ببتيد بيتا أميلويد. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 108، 14330 - 14335. https://doi.org/10.1073/pnas.1105172108 (2011).

أمل ، ح. وآخرون. S-nitrosylation of E3 ubiquitin-protein ligase RNF213 يغير إشارات Wnt / Ca + 2 غير المتعارف عليها في نموذج الماوس P301S الخاص باعتلال تاوباثي. ترجمة. الطب النفسي 944. https://doi.org/10.1038/s41398-019-0388-7 (2019).

تشونغ ، ك.ك ، داوسون ، في.إل. & أمب داوسون ، ت.م.إس- nitrosylation في مرض باركنسون والاضطرابات التنكسية العصبية ذات الصلة. طرق الانزيم. 396، 139-150. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(05)96014-x (2005).

أوهارا ، ت. وآخرون. يربط إيزوميراز البروتين ثنائي كبريتيد S-nitrosylated خلل البروتين في التنكس العصبي. طبيعة سجية 441، 513-517. https://doi.org/10.1038/nature04782 (2006).

شي ، Z.Q. وآخرون. يساهم S-nitrosylated SHP-2 في الإثارة بوساطة مستقبلات NMDA في السكتة الدماغية الحادة. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 110، ٣١٣٧-٣١٤٢. https://doi.org/10.1073/pnas.1215501110 (2013).

تريباثي ، م. ك. ، قرطاوي ، م. وأمل ، هـ. دور أكسيد النيتريك في اضطرابات الدماغ: اضطراب طيف التوحد والاضطرابات النفسية والعصبية والتنكسية العصبية الأخرى. الأكسدة والاختزال بيول. https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101567 (2020).

أمل ، ح. وآخرون. تؤدي طفرة Shank3 في نموذج الفأر للتوحد إلى تغييرات في بروتين S-nitroso وتؤثر على البروتينات الرئيسية المشاركة في إطلاق الحويصلة والوظيفة المشبكية. مول. الطب النفسي https://doi.org/10.1038/s41380-018-0113-6 (2018).

Larrick ، ​​J.W. & amp Mendelsohn ، A.R. تنظيم ارتباط النيتروز في الشيخوخة والشيخوخة. تجديد Res. 22، 171 - 174. https://doi.org/10.1089/rej.2019.2194 (2019).

خليولين ، أ. ، قرطاوي ، م. وأمل ، ح. الفروق بين الجنسين في العمليات البيولوجية والإشارات النيتروجينية في دماغ الفأر. الطب الحيوي 8, 124 (2020).

بيلافير ، بي ، سوزا ، دي جي ، سوزا ، دي أو. وأمبير كوينكوزس سانتوس ، أ. إن مزارع الخلايا النجمية الحصينية من الجرذان البالغة وكبار السن تولد تغيرات في الوظيفة الدبقية التي لوحظت في شيخوخة الدماغ. مول. نيوروبيول. 54، 2969–2985. https://doi.org/10.1007/s12035-016-9880-8 (2017).

تشانغ ، واي. وآخرون. يتوسط تفاعل nNOS-CAPON السمية العصبية التي يسببها الأميلويد بيتا ، خاصة في المراحل المبكرة. شيخوخة الخلية 17، e12754. https://doi.org/10.1111/acel.12754 (2018).

رزا ، س. وآخرون. يؤدي الارتباط بالنتروزيل S إلى شيخوخة الخلايا والشيخوخة في الثدييات من خلال التحكم في ديناميكيات الميتوكوندريا والتفتل. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 115، E3388-e3397. https://doi.org/10.1073/pnas.1722452115 (2018).

بوبا واجنر ، أ. وآخرون. زيادة معدلات التحلل في مكونات سلسلة الفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا في مخيخ الفئران القديمة. أمام. الشيخوخة العصبية. 10, 32 (2018).

تشونج ، ك. وآخرون. S-nitrosylation من باركين ينظم انتشار ويضعف وظيفة حماية باركين. علم 304، ١٣٢٨-١٣٣١. https://doi.org/10.1126/science.1093891 (2004).

ناريندرا ، د ، تاناكا ، أ ، سوين ، د. J. خلية بيول. 183، 795-803. https://doi.org/10.1083/jcb.200809125 (2008).

Pickrell و A. M. & amp Youle و R.J. عصبون 85، 257-273. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2014.12.007 (2015).

سينيفيراتني ، يو. وآخرون. نيتروز S للبروتينات ذات الصلة بمرض الزهايمر خلال المراحل المبكرة من التنكس العصبي. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 113، 4152-4157. https://doi.org/10.1073/pnas.1521318113 (2016).

Kohls ، G. ، Yerys ، B. E. & amp Schultz ، R. T. تطور سترياتال في التوحد: السلوكيات المتكررة ودائرة المكافأة. بيول. الطب النفسي 76، 358–359. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2014.07.010 (2014).

Pappas، S. S.، Leventhal، D. K.، Albin، R.L & amp Dauer، W. T. بالعملة. قمة. ديف. بيول. 109، 97–169. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-397920-9.00001-9 (2014).

Simpson، E.H، Kellendonk، C. & amp Kandel، E. دور محتمل للمخطط في التسبب في الأعراض المعرفية لمرض انفصام الشخصية. عصبون 65، 585-596. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2010.02.014 (2010).

Ha، S.، Sohn، I.J، Kim، N.، Sim، H.J & amp Cheon، K. A. خصائص الأدمغة في اضطراب طيف التوحد: الهيكل والوظيفة والاتصال عبر مدى الحياة. إكسب. نيوروبيول. 24، 273 - 284. https://doi.org/10.5607/en.2015.24.4.273 (2015).

شويتز ، م. وآخرون. التغيرات المورفولوجية في المهاد والمخطط والشاحبة في اضطراب طيف التوحد. علم الادوية النفسية والعصبية 41، ٢٦٢٧-٢٦٣٧. https://doi.org/10.1038/npp.2016.64 (2016).

De Lacoste، M.C & amp White، C.L 3rd. دور الاتصال القشري في التسبب في مرض الزهايمر: مراجعة ونظام نموذجي. نيوروبيول. شيخوخة 14، 1-16. https://doi.org/10.1016/0197-4580(93)90015-4 (1993).

Rizzoli، S. O. إعادة تدوير الحويصلة المشبكية: الخطوات والمبادئ. EMBO J. 33، ٧٨٨-٨٢٢. https://doi.org/10.1002/embj.201386357 (2014).

Ying و W. NAD + و NADH في وظائف المخ وأمراض الدماغ وشيخوخة الدماغ. أمام. بيوسكي. 12، ١٨٦٣-١٨٨٨. https://doi.org/10.2741/2194 (2007).

Conner، S.D & amp Schmid، S. L. المتطلبات التفاضلية لـ AP-2 في الالتقام الخلوي بوساطة الكلاذرين. J. خلية بيول. 162، ٧٧٣-٧٧٩. https://doi.org/10.1083/jcb.200304069 (2003).

جين ، واي.ه. وآخرون. يعمل بروتين كيناز C و Calmodulin كمستشعرات للكالسيوم للالتقام الخلوي المحفز بالكالسيوم في نقاط الاشتباك العصبي. J. نيوروسسي. 39، ٩٤٧٨-٩٤٩٠. https://doi.org/10.1523/jneurosci.0182-19.2019 (2019).

Funakoshi ، Y. ، Hasegawa ، H. & amp Kanaho ، Y. تنظيم نشاط PIP5K بواسطة Arf6 وأهميته الفسيولوجية. J. الخلية فيزيول. 226، 888-895. https://doi.org/10.1002/jcp.22482 (2011).

فلات ، ت. تعريف جديد للشيخوخة ؟. أمام. جينيه. 3, 148 (2012).

Dilman ، V. الارتفاع المرتبط بالعمر لعتبة الوطاء للتحكم في التغذية الراجعة ، ودورها في التنمية والشيخوخة والمرض. المشرط 297, 1211–1219 (1971).

يقوم كل من de Magalhães، J.P & amp Church، G.M Genomes بتحسين التكاثر: الشيخوخة كنتيجة للبرنامج التنموي. علم وظائف الأعضاء 20, 252–259 (2005).

فيلتيس ، ب. سي ، دي فاريا بولوني ، جيه آند بوناتو ، د. تم شرح الشيخوخة التطورية وأصول فرضيات الصحة والمرض من خلال شبكات بروتينية مختلفة. علم الأحياء 12, 293–308 (2011).

أشبورنر ، م. وآخرون. علم الجينات: أداة لتوحيد علم الأحياء. اتحاد علم الوجود الجيني. نات. جينيه. 25، ٢٥-٢٩. https://doi.org/10.1038/75556 (2000).

هيس ، D. T. & amp Stamler ، J. S. التنظيم عن طريق S-nitrosylation لتعديل البروتين بعد الترجمة. J. بيول. تشيم. 287، 4411-4418. https://doi.org/10.1074/jbc.R111.285742 (2012).

Giovedi، S.، Corradi، A.، Fassio، A. & amp Benfenati، F. مشاركة الجينات المشبكية في التسبب في اضطرابات طيف التوحد: حالة المشابك العصبية. أمام. بيدياتر. 294. https://doi.org/10.3389/fped.2014.00094 (2014).

توفيق ، إ. ، كوروبي ، جي ، زيغوجياني ، أو. & أمبير ؛ ماتساس ، ر. الخلل الوظيفي المتشابك في الأمراض التنكسية العصبية والنمو العصبي: نظرة عامة على نماذج الأمراض المستحثة المستندة إلى الخلايا الجذعية. افتح بيول. https://doi.org/10.1098/rsob.180138 (2018).

تامبيليني ، د. النشاط المتشابك ومرض الزهايمر: تحديث مهم. أمام. نيوروسسي. 9423. https://doi.org/10.3389/fnins.2015.00423 (2015).

إسبوزيتو ، جي ، آنا كلارا ، إف ، وأمبير فيرستريكين ، P. تهريب الحويصلة المشبكية ومرض باركنسون. ديف. نيوروبيول. 72، 134 - 144. https://doi.org/10.1002/dneu.20916 (2012).

Winner، B. & amp Winkler، J. تكوين الخلايا العصبية للبالغين في الأمراض التنكسية العصبية. كولد سبرينج حرب. وجهة نظر. بيول. 7، a021287. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a021287 (2015).

Haughey، NJ، Liu، D.، Nath، A.، Borchard، AC & amp Mattson، MP تعطل تكوين الخلايا العصبية في المنطقة تحت البطينية للفئران البالغة ، وفي الخلايا السليفة العصبية القشرية البشرية في المزرعة ، بواسطة amyloid beta-peptide: الآثار المترتبة على التسبب في مرض الزهايمر. نيورومول. ميد. 1، 125 - 135. https://doi.org/10.1385/nmm:1:2:125 (2002).

Cheyuo، C.، Aziz، M. & amp Wang، P. تكوين الخلايا العصبية في الأمراض التنكسية العصبية: دور MFG-E8. أمام. نيوروسسي. 13569. https://doi.org/10.3389/fnins.2019.00569 (2019).

شهيب ، ب ، دياب ، م ، أحمد ، م. & أمبير نغ ، دي سي هـ. العوامل التي تؤثر على تكوين الخلايا العصبية لدى البالغين كعلاج محتمل. ترجمة. نيوروديجينير. 7، 4. https://doi.org/10.1186/s40035-018-0109-9 (2018).

Braun، S.M & amp Jessberger، S. تكوين الخلايا العصبية للبالغين: الآليات والأهمية الوظيفية. تطوير 141، 1983-1986. https://doi.org/10.1242/dev.104596 (2014).

Zhao، C.، Deng، W. & amp Gage، F. H. الآليات والآثار الوظيفية لتكوين الأعصاب لدى البالغين. زنزانة 132، 645-660. https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.01.033 (2008).

Brennaman ، L.H & amp Maness ، P. F. NCAM في الاضطرابات العصبية والنفسية والتنكسية العصبية. حال. إكسب. ميد. بيول. 663، 299-317. https://doi.org/10.1007/978-1-4419-1170-4_19 (2010).

Li، Y.C & amp Kavalali، E. T. مكونات ماكينات إعادة تدوير الحويصلات المشبكية كأهداف علاجية محتملة. فارماكول. القس. 69، 141-160. https://doi.org/10.1124/pr.116.013342 (2017).

Xia، Z. M. & amp Hu، Y. E. إعادة تدوير الحويصلة المشبكية ومرض الزهايمر. شنغ لي كه شيويه جين زان 43, 5–10 (2012).

Hosoi، N.، Holt، M. & amp Sakaba، T. عصبون 63، 216 - 229. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2009.06.010 (2009).

شين ، O. H. خروج الخلايا ووظيفة الحويصلة المشبكية. كومبر. فيسيول. 4، 149 - 175. https://doi.org/10.1002/cphy.c130021 (2014).

برادلي ، إس إيه ، وأمبير شتاينرت ، جي آر.تعديلات ما بعد الترجمة بوساطة أكسيد النيتريك: التأثيرات عند المشبك. أكسدة. ميد سيل. لونجيف. 20165681036. https://doi.org/10.1155/2016/5681036 (2016).

Shimohama، S.، Kamiya، S.، Taniguchi، T.، Akagawa، K. & amp Kimura، J. المشاركة التفاضلية للحويصلة المشبكية وبروتينات غشاء البلازما قبل المشبكي في مرض الزهايمر. بيوتشيم. بيوفيز. الدقة. كومون. 236، ٢٣٩ - ٢٤٢. https://doi.org/10.1006/bbrc.1997.6940 (1997).

مورتون ، إيه جيه ، فول ، آر إل ، وأمبير إدواردسون ، جي إم ، شذوذ في آلية اندماج الحويصلة المشبكية في مرض هنتنغتون. Res الدماغ. ثور. 56، 111-117. https://doi.org/10.1016/s0361-9230(01)00611-6 (2001).

Brophy ، K. ، Hawi ، Z. ، Kirley ، A. ، Fitzgerald ، M. & amp Gill ، M. السكان الأيرلنديون. مول. الطب النفسي 7، 913-917. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4001092 (2002).

ميل ، ج. وآخرون. دراسة الارتباط للقمر الصناعي الصغير SNAP-25 واضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. أكون. جيه ميد. جينيه. 114، 269-271. https://doi.org/10.1002/ajmg.10253 (2002).

حاوي ز. وآخرون. يؤدي تباين الحمض النووي في جين SNAP25 إلى خطر الإصابة باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه ويرتبط بانخفاض التعبير في قشرة الفص الجبهي. بلوس واحد 8، e60274. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0060274 (2013).

Thompson، P. M.، Egbufoama، S. & amp Vawter، M. P. SNAP-25 تخفيض في حصين مرضى الفصام. بروغ. نيوروبسيكوفارماكول. بيول. الطب النفسي 27، 411-417. https://doi.org/10.1016/s0278-5846(03)00027-7 (2003).

باركيا ، ج. وآخرون. اعتلالات الدماغ الصرع المبكرة المرتبطة بطفرات STXBP1: هل يمكننا تحديد النمط الظاهري بشكل أفضل ؟. يورو. جيه ميد. جينيه. 57، 15-20. https://doi.org/10.1016/j.ejmg.2013.10.006 (2014).

فاتا ، م. وآخرون. تسبب طفرة STXBP1 الجديدة نوبات بؤرية مع بداية حديثي الولادة. J. الطفل Neurol. 27، ٨١١-٨١٤. https://doi.org/10.1177/0883073811435246 (2012).

بيكر ، ك. وآخرون. تحديد طفرة synaptotagmin-1 البشرية التي تزعج دورة الحويصلة المشبكية. J. كلين. التحقيق. 125، ١٦٧٠-١٦٧٨. https://doi.org/10.1172/jci79765 (2015).

تشانغ ، س. وآخرون. Complexin stabilizes newly primed synaptic vesicles and prevents their premature fusion at the mouse calyx of held synapse. J. نيوروسسي. 35, 8272–8290. https://doi.org/10.1523/jneurosci.4841-14.2015 (2015).

Lin, M. Y. وآخرون. Complexin facilitates exocytosis and synchronizes vesicle release in two secretory model systems. J. Physiol. 591, 2463–2473. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2012.244517 (2013).

Zhou, Q. وآخرون. The primed SNARE-complexin-synaptotagmin complex for neuronal exocytosis. طبيعة سجية 548, 420–425. https://doi.org/10.1038/nature23484 (2017).

Robinson, S. W. وآخرون. Nitric oxide-mediated posttranslational modifications control neurotransmitter release by modulating complexin farnesylation and enhancing its clamping ability. بلوس بيول. 16, e2003611. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.2003611 (2018).

Harrison, P. J. & Eastwood, S. L. Preferential involvement of excitatory neurons in medial temporal lobe in schizophrenia. لانسيت 352, 1669–1673. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(98)03341-8 (1998).

Tannenberg, R. K., Scott, H. L., Tannenberg, A. E. & Dodd, P. R. Selective loss of synaptic proteins in Alzheimer’s disease: Evidence for an increased severity with APOE varepsilon4. نيوروتشيم. كثافة العمليات 49, 631–639. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2006.05.004 (2006).

Singh, M., Jadhav, H. R. & Bhatt, T. Dynamin functions and ligands: Classical mechanisms behind. مول. فارماكول. 91, 123–134. https://doi.org/10.1124/mol.116.105064 (2017).

Sundborger, A. C. & Hinshaw, J. E. Regulating dynamin dynamics during endocytosis. F1000Prime Rep. 6, 85. https://doi.org/10.12703/p6-85 (2014).

Pennington, K. وآخرون. Prominent synaptic and metabolic abnormalities revealed by proteomic analysis of the dorsolateral prefrontal cortex in schizophrenia and bipolar disorder. مول. الطب النفسي 13, 1102–1117. https://doi.org/10.1038/sj.mp.4002098 (2008).

Focking, M. وآخرون. Common proteomic changes in the hippocampus in schizophrenia and bipolar disorder and particular evidence for involvement of cornu ammonis regions 2 and 3. قوس. الجنرال الطب النفسي 68, 477–488. https://doi.org/10.1001/archgenpsychiatry.2011.43 (2011).

Cottrell, J. R. وآخرون. Working memory impairment in calcineurin knock-out mice is associated with alterations in synaptic vesicle cycling and disruption of high-frequency synaptic and network activity in prefrontal cortex. J. نيوروسسي. 33, 10938–10949. https://doi.org/10.1523/jneurosci.5362-12.2013 (2013).

Li, Y. Y. وآخرون. Upregulated dynamin 1 in an acute seizure model and in epileptic patients. تشابك عصبى 69, 67–77. https://doi.org/10.1002/syn.21788 (2015).

Dhindsa, R. S. وآخرون. Epileptic encephalopathy-causing mutations in DNM1 impair synaptic vesicle endocytosis. نيورول. جينيه. 1, e4. https://doi.org/10.1212/01.NXG.0000464295.65736.da (2015).

Kelly, B. L., Vassar, R. & Ferreira, A. Beta-amyloid-induced dynamin 1 depletion in hippocampal neurons. A potential mechanism for early cognitive decline in Alzheimer disease. J. بيول. تشيم. 280, 31746–31753. https://doi.org/10.1074/jbc.M503259200 (2005).

Wang, G., Moniri, N. H., Ozawa, K., Stamler, J. S. & Daaka, Y. Nitric oxide regulates endocytosis by S-nitrosylation of dynamin. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية. 103, 1295–1300. https://doi.org/10.1073/pnas.0508354103 (2006).

Braithwaite, S. P., Stock, J. B., Lombroso, P. J. & Nairn, A. C. Protein phosphatases and Alzheimer’s disease. بروغ. مول. بيول. ترجمة. علوم. 106, 343–379. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-396456-4.00012-2 (2012).

Bononi, A. وآخرون. Protein kinases and phosphatases in the control of cell fate. Enzyme Res. 2011, 329098. https://doi.org/10.4061/2011/329098 (2011).

Chico, L. K., Van Eldik, L. J. & Watterson, D. M. Targeting protein kinases in central nervous system disorders. نات. القس اكتشاف المخدرات. 8, 892–909. https://doi.org/10.1038/nrd2999 (2009).

Perluigi, M., Barone, E., Di Domenico, F. & Butterfield, D. A. Aberrant protein phosphorylation in Alzheimer disease brain disturbs pro-survival and cell death pathways. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1871–1882, 2016. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.07.005 (1862).

Rappsilber, J., Mann, M. & Ishihama, Y. Protocol for micro-purification, enrichment, pre-fractionation and storage of peptides for proteomics using StageTips. نات. بروتوك. 2, 1896–1906. https://doi.org/10.1038/nprot.2007.261 (2007).

Benjamini, Y. & Hochberg, Y. Controlling the false discovery rate: A practical and powerful approach to multiple testing. J.R Stat. شركة سر. B (Methodol.) 57, 289–300 (1995).


شاهد الفيديو: المرة الاولى في حياتك التي سترى فيها ذلك مقاييس الجمال حول العالم (شهر نوفمبر 2022).