معلومة

ما الدور الذي يلعبه الخصوم في دراسة الأدوية؟

ما الدور الذي يلعبه الخصوم في دراسة الأدوية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا غير مألوف لعلم الصيدلة. أقوم ببحث حول تعاطي المخدرات ، وخاصة آلية عمل المواد الأفيونية. لقد واجهت عدة مرات الأدلة التي تأتي من الدراسات التي تستخدم الخصوم خصوصا النالوكسون التي هي لإثبات شيء ما "تأثير أفيوني محدد":

تقبض الحدقة الناجم عن المواد الأفيونية في الإنسان ... هذا الإجراء هو تأثير أفيوني محدد كما يتضح من تناقضه بواسطة النالوكسون.

أردت أن أعرف الأساس المنطقي وراء هذا النوع من الاستنتاجات. كما سيتم تقدير شرح الدور الذي تلعبه الخصوم في أبحاث الأدوية.


ان خصم هي مادة تسد مسارًا معينًا (مستقبلات). لذلك يمكنك اختبار ما إذا كان دواء معين يعمل من خلال نظام المواد الأفيونية باستخدام مضادات أفيونية المفعول. إذا كانت مادتك لا تزال تعمل على الرغم من وجود المضاد (الذي يجب أن يمنع مستقبلات opoiod) ، يمكنك أن تستنتج أنها لا تعمل بشكل كامل مع نظام المواد الأفيونية.

على العكس من ذلك ، إذا تم حظر الدواء الخاص بك بواسطة أحد مضادات الأفيون ، فهذا دليل جيد على أن الدواء الخاص بك يعمل من خلال نظام المواد الأفيونية.


ما تفعله العديد من الأدوية والمركبات هو الارتباط بمستقبلات الخلايا. ثم تغير هذه المستقبلات الشكل وقد تحدث أشياء مختلفة في الخلية نتيجة لذلك (بما في ذلك نقل رسالة إلى خلايا أخرى).

يسمى الشيء الذي يرتبط بمستقبل ويسبب نشاطًا ناهض. يسمى الشيء الذي يرتبط بمستقبل ويسبب استجابة جزئية ناهض جزئي. يسمى الشيء الذي يرتبط بمستقبل ولكن لا يسبب نشاطًا مضادًا لأنه يأخذ مواقع المستقبلات ، مما يعني أنه لا يوجد شيء آخر يمكنه الارتباط بها والسبب والنتيجة.

التأثير الأفيوني هو أحد التأثيرات العديدة التي تسببها المواد الأفيونية. النالوكسون مضاد للأفيون. يرتبط بنفس المستقبلات مثل المواد الأفيونية ولكن دون إحداث تأثير. إذا كان الشخص العادي لديه نالوكسون ، فلن يتسبب ذلك في أي تأثير. ومع ذلك ، إذا تناول شخص ما مادة أفيونية نالوكسون ، فسوف يتنافس النالوكسون على بقع المستقبلات ، مما يؤدي إلى التخلص من الأفيون وعكس تأثير الأفيون. أيضًا ، إذا تناول شخص ما النالوكسون ثم حصل على مادة أفيونية على الفور ، فلن يعمل هذا الأفيون جيدًا بشكل خاص لأن بعض هذه المستقبلات يتم تناولها بالفعل مع النالوكسون.

امل ان يساعد.


مضادات مستقبلات الإندوثيلين

إنه لأمر مخيب للآمال أن الأدوية الخافضة للضغط الجديدة ميكانيكياً لم تظهر خلال العقد أو العقدين الماضيين. كانت الحداثة الحقيقية الوحيدة هي إضافة مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 كتحسين للنهج المقدم مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. لم تتحقق التوقعات لمضادات الرينين المباشرة. بعض الفئات الأساسية للأدوية الخافضة للضغط ، مثل مدرات البول ومناهضات مستقبلات بيتا الأدرينالية وحاصرات قنوات الكالسيوم وموسعات الأوعية المباشرة ، كانت موجودة منذ عدة عقود. تم إحراز تقدم في الغالب في خصائص الحرائك الدوائية والخصائص الدوائية للمركبات الموجودة في فئات الأدوية الخافضة للضغط الحالية.

مع ظهور المعرفة حول العوامل البطانية مثل أكسيد النيتريك والبطانة ، كان هناك الكثير من التوقعات بأن مضادات البطانة ستصبح مفيدة في إدارة ارتفاع ضغط الدم. تم اكتشاف الإندوثيلين في عام 1988 [1] وهو أقوى مضيق للأوعية معروف. من حيث الفيزيولوجيا المرضية ، يمكن لمضادات مستقبلات الإندوثيلين أن تلعب دورًا في مجموعة متنوعة من الأمراض المرتبطة بتضيق الأوعية ، مثل ارتفاع ضغط الدم ، وأمراض الكلى ، ومرض الأوعية الدموية الانسدادي ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي ، وفشل القلب الاحتقاني [2]. بصرف النظر عن تضيق الأوعية ، يشارك الإندوثيلين أيضًا في التغييرات الهيكلية المرتبطة بهذه الأمراض ، ومن المسلم به الآن أن هناك هدفًا أوسع لعلاج ارتفاع ضغط الدم من خفض ضغط الدم. قد تكون إعادة تشكيل الأوعية الدموية وعضلة القلب من القضايا الرئيسية في تحديد النتائج طويلة المدى [3] والتأثيرات على تليف عضلة القلب وامتثال الأوعية الدموية قد تكون بنفس أهمية خفض ضغط الدم. يمكن أن يؤدي العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى تراجع تليف عضلة القلب الناتج عن ارتفاع ضغط الدم في النماذج الحيوانية [4] وفي مرضى ارتفاع ضغط الدم [5].

العديد من مضادات مستقبلات الإندوثيلين قيد الاستخدام السريري أو قيد التجارب حاليًا في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي مجهول السبب أو ارتفاع ضغط الدم في الشريان الرئوي نتيجة لاضطرابات النسيج الضام. بعض العوامل تمنع كلا من البطانة A (ETأ) مستقبلات و endothelin B (ETب) المستقبلات (bosentan) الأخرى تمنع ETأ فقط (sitaxsentan و ambrisentan). أنها تقاوم تأثير مضيق الأوعية القوية وهرمون مخفف العضلات الملساء endothelin-1. من الناحية النظرية ، فإن ET الانتقائيأ يجب أن تثبط مناهضات المستقبلات تأثيرات مضيق الأوعية لـ ETأ التحفيز مع الحفاظ على استجابات موسع الأوعية الطبيعية التي يتم التوسط فيها من خلال ETب مستقبلات. جميع مضادات مستقبلات الإندوثيلين لها تأثيرات ضائرة نموذجية لعوامل توسيع الأوعية ، بما في ذلك الصداع ، واحتقان الأنف ، والدوخة ، والوذمة المحيطية.

تمت مراجعة تجارب تأثيرات مضادات مستقبلات الإندوثيلين في المرضى الذين يعانون من قصور القلب ، ومرض الشريان التاجي ، وارتفاع ضغط الدم الشرياني ، وارتفاع ضغط الدم الرئوي [6] ، وكذلك استخداماتها في علاج السرطان [7] والتشنج الدماغي [8] ، الاستخدامات المحتملة في تصلب الشرايين وإعادة التضيق والتهاب عضلة القلب والصدمة وارتفاع ضغط الدم البابي [9].

بقدر ما يتعلق الأمر بارتفاع ضغط الدم ، هناك مجموعة كبيرة من الأدلة قبل السريرية على الفعالية المحتملة لمضادات البطانة في ارتفاع ضغط الدم ، وقد تمت مراجعة هذا على نطاق واسع [10]. لا تزداد تركيزات الإندوثيلين المتداولة في ارتفاع ضغط الدم ، ولكن يُفترض أن هناك عدم توازن بين تأثيرات توسع الأوعية لأكسيد النيتريك وتأثيرات تضيق الأوعية للبطانة على مستوى الأوعية الدموية المحلية ، مما يؤدي إلى زيادة نغمة تضيق الأوعية البطانية وعضو نهاية البطانة. الضرر [11 ، 12].

توسعت الأدبيات المتعلقة بمضادات مستقبلات الإندوثيلين في السنوات الأخيرة ، خاصة مع زيادة عدد العوامل في هذه الفئة. كانت معظم الدراسات في علاج ارتفاع ضغط الدم الرئوي مجهول السبب وارتفاع ضغط الدم الرئوي الثانوي (المرتبط بشكل أساسي بأمراض النسيج الضام). ركزت بعض الدراسات على إدارة ارتفاع ضغط الدم الأساسي المقاوم للعلاج ومؤشرات القلب والأوعية الدموية الأخرى. تمت مراجعة استخدام مضادات مستقبلات الإندوثيلين في علاج ارتفاع ضغط الدم الشرياني الرئوي [13].


خلفية

حتى الآن ، أصدرت 23 ولاية ومقاطعة كولومبيا قوانين تسمح باستخدام الماريجوانا في مجموعة متنوعة من الحالات الطبية. سنت خمسة عشر ولاية إضافية قوانين تهدف إلى السماح بالوصول إلى زيت CBD و / أو سلالات الماريجوانا عالية CBD. يتزايد الاهتمام بالآثار العلاجية المحتملة لاتفاقية التنوع البيولوجي بسرعة ، وذلك جزئيًا استجابةً لاهتمام وسائل الإعلام المحيط باستخدام زيت الكانابيديول لدى الأطفال الصغار الذين يعانون من اضطرابات النوبات المستعصية بما في ذلك متلازمة دريفت ومتلازمة لينوكس غاستو. في حين أن هناك بيانات أولية واعدة ، فإن المؤلفات العلمية غير كافية حاليًا لإثبات أو دحض فعالية وسلامة اتفاقية التنوع البيولوجي في مرضى الصرع. أنا ومزيد من التقييم السريري له ما يبرره. بالإضافة إلى الصرع ، يتم حاليًا استكشاف الإمكانات العلاجية لاتفاقية التنوع البيولوجي لعدد من المؤشرات بما في ذلك اضطرابات القلق واضطرابات تعاطي المخدرات والفصام والسرطان والألم والأمراض الالتهابية وغيرها. ستقدم شهادتي نظرة عامة على ما يخبرنا به العلم عن الإمكانات العلاجية لاتفاقية التنوع البيولوجي والبحث المستمر الذي تدعمه المعاهد الوطنية للصحة في هذا المجال.


تصنيف الأدوية المضادة للأدرينالية | علم العقاقير | الحيوانات

هذه هي الأدوية التي تقاوم التأثير الدوائي للعوامل المحاكية للودي أو تغير وظيفة الجهاز العصبي الودي داخل الجسم.

على أساس آلية العمل.

1. مضادات مستقبلات ألفا الأدرينية:

(ط) الفينوكسي-بنزامين هو هالو ألكيل أمين. يرتبط تساهميًا بمستقبلات α (كلاهما α1 و α2) ، مما ينتج عنه حصار لا رجعة فيه. لذلك ، فإن الاستجابات الوسيطة للمستقبلات تتعارض مع الدواء.

(2) أنه يؤدي إلى انخفاض ضغط الدم الوضعي. كما أنه يزيد من النتاج القلبي ويقلل المقاومة الكلية للأطراف.

(3) أنه يحفز الجهاز العصبي المركزي ، مما يؤدي إلى الغثيان وفرط التنفس.

(4) يتم استخدامه في نوبات ارتفاع ضغط الدم الحادة بسبب محاكيات الودي أو مثبطات MAO أو ورم القواتم.

(ط) الإرغوتامين والإرغوتوكسين هما قلويدات الأحماض الأمينية التي تم الحصول عليها من فطر Claviceps بوربوريا.

(2) هم مضادات ضعيفة في مستقبلات α-adrenergic و serotonergic و dopaminergic.

(3) كما أنها تحفز العضلات الملساء بشكل مباشر خاصة في الأوعية الدموية والرحم. يرجع هذا التأثير إلى تأثيره الجزئي الناشط على مستقبلات ألفا.

(4) تنتج أولاً ارتفاعًا في ضغط الدم (تأثير ناهض ألفا) ، يليه انخفاض في ضغط الدم. (تأثير حجب مستقبلات ألفا).

(5) تحفز في البداية الجهاز العصبي المركزي (التشنج الرمعي) متبوعًا بالاكتئاب.

(6) تقلص عضلات الرحم الملساء وتسبب انقباض التلميذ.

(ط) برازوسين هو مانع انتقائي لـ α بعد المشبكي1 المستقبلات ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية في كل من الشرايين والأوردة.

(2) يقلل برازوسين من مقاومة الأوعية الدموية الطرفية ويخفض ضغط الدم الشرياني.

(3) على عكس مانع ألفا الأدرينالي غير الانتقائي ، فإنه لا ينتج عادة تسرع القلب الانعكاسي لأن البرازوسين ليس له أي تأثير على α2 يتم الحفاظ على تثبيط ردود الفعل من مستقبلات الناقل العصبي.

(4) قد يحدث احتباس السوائل أثناء العلاج طويل الأمد بالبرازوسين.

الاستخدامات السريرية لمضادات مستقبلات ألفا الأدرينية:

(أ) ارتفاع ضغط الدم:

α1 الخصوم الانتقائية. برازوسين قصير المفعول. يتم استخدام الأدوية طويلة المفعول مثل دوكسازوسين أو تيرازوسين إما بمفردها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى.

فينوكسي بنزامين + مضادات مستقبلات بيتا

(ج) نوبات ارتفاع ضغط الدم الحادة بسبب الودي:

فينوكسي بنزامين ، أو فينتولامين.

(د) نقص التروية الحشوية أثناء صدمة الدورة الدموية في الحيوانات:

فينوكسي بنزامين- 0.44 إلى 2.2 مجم / كجم مخففة في 500 مل من محلول ملحي عادي أو 5٪ دكستروز ، في الوريد البطيء. جرح.

2. مضادات مستقبلات β الأدرينية:

(ط) بروبرانولول هو مانع غير انتقائي لمستقبلات يستخدم على نطاق واسع في الممارسة.

(2) عملها الرئيسي هو على نظام القلب والأوعية الدموية. يقلل من معدل ضربات القلب وقوة الانقباض والناتج القلبي ويطيل الانقباض. جميع الآثار ناتجة عن β1 حصار المستقبل.

(3) أنه يقلل من ضغط الدم ويقلل من تدفق الدم إلى معظم الأنسجة باستثناء الدماغ. آلية تأثير بروبرانولول الخافض للضغط # 8217s ليست واضحة بعد. ومع ذلك ، فإن الدواء يثبط إفراز الرينين ، والذي قد يلعب دورًا.

(4) يسبب بروبرانولول تضيق القصبات الهوائية (β2 تأثير المنع). ومن ثم فهو بطلان في الربو.

(5) الأعراض السامة الرئيسية هي انخفاض ضغط الدم وبطء القلب. قد يسبب أيضًا وذمة بسبب انخفاض إفراز الكلى للصوديوم.

الكلب → 0.1 مجم / كجم من وزن الجسم ، 3 مرات يوميًا ، عن طريق الفم

Cat → 0.5 مجم / كجم من وزن الجسم ، 3 مرات يوميًا ، عن طريق الفم.

تيمولول أقوى 5-10 مرات من بروبرانولول. Acebutolol ، و pindolol ، و penbutolol و carteolol ، وجميع حاصرات ، لها أيضًا نشاط محاكى للودي جوهري.

(ط) ميتوبرولول انتقائي β1 مانع مستقبلات الكظر.

(2) أنه يثبط الاستجابات القلبية المؤثرة على الأيونات و chronotropic للأيزوبروتيرينول.

(3) يسبب انخفاض ضغط الدم ويستخدم في علاج ارتفاع ضغط الدم والارتجاف.

Dog → (i) Re 5-50 mg ، 3 مرات يوميًا أو عن طريق الفم ، إصابة.

أتينولول: (Aten®، Atecard®، Betacard®).

(ط) إنه انتقائي β1 مناهض أدرينيجي.

(2) إنه طويل المفعول نسبيًا من الميتوبرولول.

الكلب → 20 & # 8211100 ملغ ، 3 مرات يوميًا ، عن طريق الفم.

(ط) يمنع كلا من مستقبلات α و ويستخدم في ارتفاع ضغط الدم.

الاستخدامات السريرية لمضادات مستقبلات بيتا الأدرينية:

(أ) ارتفاع ضغط الدم والذبحة الصدرية واحتشاء عضلة القلب واضطراب النظم القلبي.

(ب) الجلوكوما وفرط نشاط الغدة الدرقية وهزات العضلات المرتبطة بالقلق وما إلى ذلك.

3. الأدوية التي تمنع تخليق NE:

(ط) ميثيل دوبا مثبط فعال لدوبا ديكاربوكسيلاز وبالتالي يقلل من تخليق الكاتيكوتامين.

(2) لكن التأثير الخافض للضغط لميثيل دوبا يرجع أساسًا إلى تحويله وخجله إلى جهاز إرسال خاطئ. يتم استقلابه عن طريق نزع الكربوكسيل وبيتا هيدروكسيل إلى بيتا ميثيل نوربينفرين في الخلايا العصبية الأدرينالية. α- ميثيل-نورإبينفرين يزيح النورإبينفرين من مستقبلاته ليسبب هبوط في بي بي.

(3) يمكن استخدام ميثيل دوبا في ارتفاع ضغط الدم مع مدر للبول. ولكن لا يتم استخدامه حاليًا بسبب العديد من الآثار الضارة مثل التخدير ، وارتفاع ضغط الدم المرتد ، والوذمة ، واضطرابات الجهاز الهضمي ، وما إلى ذلك.

4. الأدوية التي تمنع التخزين في شمال شرق:

(ط) يتم الحصول على Reserpine من Rauwolfia Serpentina.

(2) أنه يستنفد الكاتيكولامينات ومخازن السيروتونين في الأطراف والجهاز العصبي المركزي. يتداخل مع تخزين الكاتيكولامينات داخل الخلايا عن طريق تثبيط Up & shytake من NE في الحويصلات. يتراكم جهاز الإرسال بدلاً من ذلك في cyto & shyplasm ، حيث يتحلل بواسطة MAO.

(3) قد يتسبب Reserpine في البداية في ارتفاع نسبة B. بسبب تثبيط امتصاص NE في الحويصلات. ولكن ، في وقت لاحق ، ينتج عنه انخفاض في BP. بسبب استنفاد تخزين وإطلاق NE.

(4) غالبًا ما ينتج التخدير ، بسبب استنفاد مخازن الكاتيكولامينات والسيروتونين في الدماغ.

(5) يستخدم الدواء بشكل رئيسي في ارتفاع ضغط الدم.

5. الأدوية التي تمنع إطلاق NE (الأدوية غير الأدرينالية التي تحجب الخلايا العصبية):

(ط) يعمل Guanethidine بشكل مسبق لتثبيط إطلاق NE من الخلايا العصبية الأدرينالية المحيطة والعصبية.

(2) يتم تناوله بواسطة الأعصاب الأدرينالية (الامتصاص الأول) ويزيل NE من حبيبات التخزين داخل الخلايا العصبية. هذا هو سبب الارتفاع الأولي في B.P. التي تنتجها جوانيثيدين (جرعة كبيرة وريدية).

(3) يتبع ذلك انخفاض في B.P. في كل من الأفراد المصابين بارتفاع ضغط الدم وسوء ضغط الدم.

(4) يسبب استنزافًا بطيئًا وطويل الأمد لـ NE في نهايات الأعصاب السمعية والغشائية ، على غرار تأثير ريزيربين.

(5) كما أنه يعمل مباشرة على العضلات الملساء الوعائية (ربما على β2-المستقبلات الأدرينية) للتسبب في توسع الأوعية.

(6) يتم استخدامه في علاج ارتفاع ضغط الدم.

(7) قد ينعكس تأثيره الخافض للضغط عن طريق الأدوية المحاكية للودي غير المباشرة ، مثل الأمفيتامين والإيفيدرين لأنها تمنع عملية امتصاص I وتزيح غوانيثيدين و NE من حويصلات التخزين.

(8) التأثيرات الضائرة ← انخفاض ضغط الدم الوضعي ، وذمة ، إلخ.

(ط) يتم أخذ Bretylium بواسطة أطراف العصب الأدرينالي ويمنع إطلاق NE.

(2) كما أنه يمنع إعادة امتصاص NE في النهايات العصبية.

(3) في البداية ، أو بجرعة عالية ، ينتج البريتيليوم تأثير محاكي الودي بسبب إطلاق الكاتيكولامينات ، قبل أن يمنع عمل الأعصاب.

(4) لا يستخدم في ارتفاع ضغط الدم ، ولكنه يستخدم بشكل أساسي كعامل مضاد لاضطراب النظم.


تحفيز & # x003b2- مستقبلات الأدرينالية يؤدي إلى ارتفاع في cAMP

يتم التوسط في العديد من الاستجابات المختلفة جدًا الخاصة بالأنسجة الناتجة عن ارتباط الأدرينالين بمستقبلات الأدرينالين & # x003b2 ترتفع في المستوى داخل الخلايا من cAMP ، الناتج عن تنشيط adenylyl cyclase. بصفته رسولًا ثانيًا ، يعمل cAMP على تعديل معدلات تفاعلات تحفيز الإنزيم المختلفة في أنسجة معينة تولد استجابات أيضية مختلفة. يؤدي ارتباط العديد من الهرمونات الأخرى بمستقبلاتها أيضًا إلى ارتفاع في cAMP داخل الخلايا والاستجابات الأيضية المميزة للأنسجة (انظر القسم لاحقًا).

تم استخدام عدة أنواع من التجارب لإثبات أن ارتباط الإبينفرين بمستقبلات & # x003b2-adrenergic يؤدي إلى ارتفاع في cAMP. توضح البيانات الواردة في الشكل 20-11 أن ملف كد لربط الأدرينالين والكاتيكولامينات الأخرى بسطح الخلية ومستقبلات الأدرينالية # x003b2 تقريبًا نفس تركيز اللجند الذي يحفز التنشيط النصف الأقصى من إنزيم adenylyl cyclase. قدمت التجربة الموضحة في الشكل 20-12 مع مستقبلات نقية دليلًا إضافيًا على أن مستقبلات & # x003b2-adrenergic تتوسط تحريض تخليق cAMP الذي يبدأ من الأدرينالين. تم التوصل إلى نفس النتيجة من الدراسات التي تم فيها نقل ترميز cDNA المستنسخ & # x003b2-adrenergic إلى خلايا سلبية المستقبلات اكتسبت الخلايا المنقولة القدرة على تنشيط adenylyl cyclase استجابة للإبينفرين.

الشكل 20-11

مقارنة بين قدرات ثلاث كاتيكولامينات لتنشيط انزيم الأدينيل ، الذي يحفز تخليق cAMP ، والارتباط بسطح الخلية & # x003b2- مستقبلات الأدرينالية. توضح المنحنيات أن كل يجند يحفز نشاط إنزيم adenylyl cyclase (أ) في (أكثر).

الشكل 20-12

عرض تجريبي على أن مستقبلات & # x003b2- الأدرينالية تتوسط في تحريض تخليق cAMP الذي يبدأ بالادرينالين. الخلايا المستهدفة التي تفتقر إلى أي مستقبلات للإبينفرين ولكنها تعبر عن إنزيم adenylyl cyclase وبروتينات G المناسبة لنقل الإشارات كانت (أكثر.)


لماذا تسبب الأدوية في بعض الأحيان تقوية المستقبلات بدلاً من تثبيطها

صورة: باستخدام تقنية تطبيق مخصصة وقياسات فيزيولوجية كهربائية ، قام الباحثون بتنشيط مستقبلات الغلوتامات بسرعة. تُظهر الصورة إعدادًا لفسيولوجيا كهربية التصحيح. عرض المزيد

تقرير البروفيسور أندرياس راينر وستيفان بولوك من مجموعة الأبحاث الصغيرة علم الأحياء العصبية الخلوية في جامعة رور & # 228t بوخوم (RUB) عن هذا الاكتشاف غير المتوقع والآليات الأساسية في المجلة PNAS من 30 سبتمبر 2020.

مطلوب: أدوية أكثر دقة

الغلوتامات هي المادة المرسلة التي يستخدمها الدماغ لتمرير الإشارات المثيرة. تعد مستقبلات هذا الناقل العصبي هدفًا واعدًا لتطوير الأدوية ، حيث تشارك في العديد من العمليات المرضية. على سبيل المثال ، يلعبون دورًا في الصرع أو الاضطرابات العقلية أو السكتات الدماغية أو أورام المخ. يوضح أندرياس راينر: "في هذه الحالات ، قد يكون من المفيد تقليل نشاط مستقبلات الغلوتامات". لهذا الغرض ، تم تطوير ما يسمى بالمضادات ، أي الأدوية التي تمنع تنشيط مستقبلات الغلوتامات. ومع ذلك ، فإن العديد من هذه المضادات تثبط جميع الأنواع الفرعية لمستقبلات الغلوتامات ، مما ينتج عنه تأثيرات ضائرة غير مرغوب فيها. للتحايل على هذه المشكلة ، يبحث الباحثون حاليًا عن الأدوية التي ترتبط فقط بأنواع فرعية معينة من المستقبلات.

قياس تأثيرات الخصوم مباشرة

في دراستهم الحالية ، حلل الباحثون آثار مثل هذه المضادات على أنواع فرعية مختارة من المستقبلات بمزيد من التفصيل. لهذا الغرض ، استخدموا الخلايا المزروعة التي تحتوي فقط على أنواع فرعية فردية أو مجموعات مستقبلات محددة. باستخدام تقنية تطبيق مخصصة وقياسات فيزيولوجية كهربائية ، قام الباحثون بتنشيط مستقبلات الغلوتامات بسرعة ، على غرار تنشيطها في نقاط الاشتباك العصبي في الدماغ ، وقاسوا تأثير الخصوم.

التقوية بدلاً من التثبيط

يقول ستيفان بولوك: "لقد قدمنا ​​ملاحظة مفاجئة في هذه العملية". "بالنسبة لتركيبات مستقبلات معينة ، رأينا بالفعل انخفاضًا في التنشيط ، كما هو متوقع ، ولكن في الوقت نفسه ، تم تقليل عملية التعطيل الطبيعي أو حتى إلغائها تمامًا." كانت النتيجة استجابة أقوى تدوم طويلاً وأقوى بشكل عام مما كانت عليه بدون الخصم. بدلاً من التثبيط المرغوب ، لاحظ الباحثون تأثيرًا معززًا.

في التجارب اللاحقة ، حدد الفريق الآليات الجزيئية لهذا السلوك بشكل أكثر دقة: لوحظ التأثير المعزز عندما ترتبط المضادات بمستقبلات تتكون من وحدات فرعية مختلفة حيث تعمل على جزء فقط من الوحدات الفرعية. يقول أندرياس راينر: "إن ما يسمى بالمستقبلات غير المتجانسة لها أهمية كبيرة لنقل الإشارات في الجهاز العصبي المركزي". لذلك فإن النتائج مهمة لعلماء الأعصاب ، الذين يستخدمون بشكل متزايد مضادات انتقائية لفك شيفرة وظيفة الأنواع الفرعية للمستقبلات. من ناحية أخرى ، قد يكون للدراسة أيضًا تأثير على تطوير علاجات جديدة. يختتم أندرياس راينر "لقد اكتسبنا رؤى جديدة حول كيفية عمل هذه الفئة الرائعة من المستقبلات". في المستقبل ، يريد أيضًا التحقيق في تأثيرات عقاقير مستقبلات الغلوتامات الأخرى.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة إلى EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


استنتاج

ينتج عن الصدمات التنموية المبكرة والتعرض للضغوط العديد من التشوهات العصبية الحيوية بما في ذلك التغيرات في وظيفة الدائرة العصبية والتي قد تظهر في الاعتماد أو تعاطي المخدرات. توضح هذه المراجعة للأدبيات أن آلية الاستجابة للتوتر متورطة في الإدمان. يمكن أن يؤدي الهجر أو الإهمال أو الإساءة (عاطفية أو جسدية أو جنسية) إلى تغيير آليات الإجهاد البدني وغالبًا ما يصبح الطفل أكثر تفاعلًا مع الإجهاد طوال حياته. يرتبط تعاطي المخدرات أو الاعتماد عليها بالاستجابة للتوتر في محاولة لتهدئة الذات.

وبالتالي ، فإن الخسارة العاطفية والصدمات في مرحلة الطفولة توفر كلًا من النموذج التجريبي والنفسي والعاطفي والفسيولوجي للإدمان.


توسيع دور مضادات مستقبلات NMDA في إدارة الألم

تعتبر إدارة الألم معقدة بغض النظر عما إذا كان الألم حادًا أو مزمنًا بطبيعته أو غير مرتبط بالسرطان أو السرطان. بالإضافة إلى ذلك ، يوجد حاليًا عدد قليل نسبيًا من خيارات العلاج الدوائي للألم ذات الفعالية الكافية وبيانات السلامة. وبالتالي ، ظهر الاهتمام بدور مضادات مستقبلات NMDA كإستراتيجية لإدارة الألم الدوائي. تقدم هذه المراجعة السردية نظرة عامة على مستقبلات NMDA وتوضح ملف تعريف العلاج الدوائي ونتائج أدبيات إدارة الألم لمضادات مستقبلات NMDA التالية: الكيتامين ، الميمانتين ، ديكستروميثورفان ، والمغنيسيوم. تتميز الأدبيات حول هذا الموضوع بدراسات صغيرة ، يُظهر الكثير منها عيوبًا منهجية. حتى الآن ، يعد الكيتامين أكثر مضادات مستقبلات NMDA دراسة لكل من إدارة الألم الحاد والمزمن. على الرغم من الحاجة إلى مزيد من البحث حول مضادات مستقبلات NMDA من أجل التسكين ولم يتم بعد تحديد الجرعات / نظم الإدارة المثلى لهذه الأدوية ، يبدو أن الكيتامين يبشر بالخير وقد يكون ذا قيمة خاصة في مجال إدارة الألم المحيط بالجراحة.


ناهضات ومناهضات

ان ناهض هو دواء يرتبط بالمستقبلات وبالتالي يغير (استقرار) نسبة المستقبلات في التكوين النشط ، مما يؤدي إلى استجابة بيولوجية. ينتج عن ناهض كامل استجابة قصوى من خلال احتلال كل أو جزء من المستقبلات. ينتج عن ناهض جزئي استجابة أقل من الحد الأقصى حتى عندما يشغل الدواء جميع المستقبلات.

هناك أربعة أنواع من العداء الدوائي. العداء الكيميائي يتضمن تفاعلًا كيميائيًا بين دواء وإما مادة كيميائية أو دواء آخر يؤدي إلى استجابة مخفضة أو معدومة. العداء الفسيولوجي يحدث عندما يمارس دواءان يعملان على مستقبلات ومسارات مختلفة إجراءات متعارضة على نفس الجهاز الفسيولوجي. العداء الحركي هي نتيجة قيام عقار واحد بتثبيط تأثير دواء آخر عن طريق تقليل امتصاصه ، أو تغيير توزيعه ، أو زيادة معدل إزالته. العداء الدوائي يحدث عندما يثبط المضاد تأثير ناهض كامل أو جزئي من خلال العمل على نفس المسار ولكن ليس بالضرورة على نفس المستقبل.

المضادات الدوائية تتألف من ثلاث فئات فرعية. أ خصم تنافسي عكسي ينتج عنه تثبيط يمكن التغلب عليه عن طريق زيادة تركيز ناهض. يتسبب وجود خصم تنافسي قابل للانعكاس في حدوث تحول موازٍ يمينًا لمنحنى تركيز وتأثير اللوغاريتمات للناهض دون تغيير Eالأعلى أو EC50. ان خصم تنافسي لا رجعة فيه يتضمن أيضًا التنافس بين ناهض ومضاد لنفس المستقبلات ، لكن قوى الارتباط الأقوى تمنع انعكاس تأثير المضاد تمامًا ، حتى عند تركيزات ناهض عالية. يتسبب وجود خصم تنافسي لا رجوع فيه في حدوث تحول يمين لمنحنى تركيز وتأثير اللوغاريتمات للناهض الذي يعرض عمومًا انحدارًا منخفضًا ويقلل من التأثير الأقصى. أ خصم غير تنافسي يثبط نشاط ناهض عن طريق منع أحد التفاعلات المتسلسلة بين تنشيط المستقبل والاستجابة الدوائية. العداء غير التنافسي قابل للعكس بشكل عام ولكن يمكن أن يكون لا رجوع عنه. تسبب الخصوم غير التنافسية والمناهضات التنافسية التي لا رجعة فيها اضطرابات مماثلة في منحنى تركيز وتأثير اللوغاريتمات للمنبهات. تُستخدم تجارب الأنسجة المعزولة للتمييز بين الفئتين الفرعيتين ، لأن الخصوم غير التنافسيين يمكن عكسهم عمومًا.

المنبهات ، ولكن ليس الخصوم ، تولد تأثيرًا حتى عندما ترتبط بنفس الموقع على نفس المستقبل. يتم تقديم تفسير من خلال كل من الدراسات الهيكلية والوظيفية ، والتي تشير إلى أن المستقبلات موجودة في شكلين على الأقل ، نشط وغير نشط ، وهما في حالة توازن. نظرًا لأن الناهضات لها تقارب أعلى للتشكيل النشط للمستقبل ، فإن الناهضات تقود التوازن إلى الحالة النشطة ، وبالتالي تنشط المستقبل. على العكس من ذلك ، فإن الخصوم لديهم تقارب أعلى للتشكيل غير النشط للمستقبل ويدفعون التوازن إلى الحالة غير النشطة ، مما لا ينتج عنه أي تأثير.

مفهوم مستقبلات احتياطية يشرح الحد الأقصى للاستجابة التي يتم تحقيقها عند احتلال جزء صغير فقط من العدد الإجمالي للمستقبلات. على سبيل المثال ، يتم استنباط جهد الفعل والارتعاش الأقصى للألياف العضلية عند تنشيط 0.13٪ من العدد الإجمالي للمستقبلات في تقاطع عصبي عضلي هيكلي في نفس الوقت. من منظور وظيفي ، تعتبر المستقبلات الاحتياطية مهمة ، لأنها تزيد من حساسية وسرعة استجابة & # 160tissue للرابط.


محتويات

تم تقسيم مستقبلات 5-HT إلى فئتين بواسطة John Gaddum و Picarelli عندما تم اكتشاف أن بعض التغييرات التي يسببها السيروتونين في القناة الهضمية يمكن حظرها بواسطة المورفين ، بينما تم منع باقي الاستجابة بواسطة dibenzyline ، مما أدى إلى التسمية من مستقبلات M و D على التوالي. 5-HT2 أ يُعتقد أنه يتوافق مع ما تم وصفه في الأصل بالنوع الفرعي D لمستقبلات 5-HT بواسطة Gaddum و Picarelli. [13] في الحقبة التي سبقت الاستنساخ الجزيئي ، عندما كان ربط العصي المشع وإزاحته هو الأداة الرئيسية الوحيدة ، تم عرض spiperone و LSD لتسمية اثنين من مستقبلات 5-HT المختلفة ، ولم يقم أي منهما بإزاحة المورفين ، مما أدى إلى تسمية 5-HT.1، 5-HT2 و 5-HT3 المستقبلات ، المقابلة للمواقع عالية التقارب من LSD ، spiperone والمورفين ، على التوالي. [14] في وقت لاحق تبين أن 5-HT2 كان قريبًا جدًا من 5-HT1 ج وبالتالي تم تجميعها معًا ، وإعادة تسمية 5-HT2 في 5-HT2 أ. وهكذا ، فإن 5-HT2 تتكون عائلة المستقبلات من ثلاثة كيانات جزيئية منفصلة: 5-HT2 أ (المعروف سابقًا باسم 5-HT2 أو D) ، 5-HT2 ب (المعروف سابقًا باسم 5-HT2F) و 5-HT2 ج (المعروف سابقًا باسم 5-HT1 ج) المستقبلات. [15]

5-HT2 أ يتم التعبير عنها على نطاق واسع في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي (CNS). يتم التعبير عنه بالقرب من معظم المناطق الغنية بمحطات هرمون السيروتونين ، بما في ذلك القشرة المخية الحديثة (القشرة المخية قبل الجبهية والجدارية والقشرة الحسية الجسدية بشكل رئيسي) والحديبة الشمية. قد تؤدي التركيزات العالية بشكل خاص من هذا المستقبل على التشعبات القمية للخلايا الهرمية في الطبقة الخامسة من القشرة إلى تعديل العمليات المعرفية والذاكرة العاملة والانتباه [16] [17] [18] عن طريق تعزيز إطلاق الجلوتامات متبوعًا بمجموعة معقدة من التفاعلات مع 5-HT1 أ، [19] غاباأ، [20] الأدينوزين أ1، [21] AMPA ، [22] mGluR2/3و [23] mGlu5 و [24] و OX2 مستقبلات. [25] [26] في مخيخ الفئران ، تم العثور على البروتين أيضًا في خلايا جولجي للطبقة الحبيبية ، [27] وفي خلايا بركنجي. [28] [29]

في المحيط ، يتم التعبير عنه بشكل كبير في الصفائح الدموية والعديد من أنواع الخلايا في الجهاز القلبي الوعائي ، وفي الخلايا الليفية ، وفي الخلايا العصبية للجهاز العصبي المحيطي. بالإضافة إلى ذلك ، 5-HT2 أ وقد لوحظ تعبير mRNA في حيدات الإنسان. [30] توزيع الجسم بالكامل لمحفز مستقبلات 5-HT2A / 2C ، [11C] يظهر Cimbi-36 في العديد من الأعضاء الداخلية والأنسجة الدهنية البنية (BAT) ، ولكن ليس من الواضح ما إذا كان هذا يمثل مستقبلًا محددًا لـ 5-HT2A ربط. [31]

5-HT2 أ يُعرف المستقبل في المقام الأول بأنه يقترن بـ Gαف مسار تحويل الإشارة. عند تحفيز المستقبلات باستخدام ناهض Gαف و-تنفصل الوحدات الفرعية لبدء مسارات المستجيب المصب. Gαف يحفز نشاط phospholipase C (PLC) ، والذي يعزز لاحقًا إطلاق diacylglycerol (DAG) و inositol triphosphate (IP3) ، والذي بدوره يحفز نشاط بروتين kinase C (PKC) وإطلاق Ca 2+. [32]

تشمل العمليات الفسيولوجية التي يتوسط فيها المستقبل ما يلي:

  • الجهاز العصبي المركزي: الإثارة العصبية والهلوسة وتجارب الخروج من الجسد والخوف. المسؤول الأول عن التأثيرات المخدرة المرتبطة بـ 5-HT2 أ ناهضات المستقبلات مثل LSD ، DMT ، إلخ. [33] [34]
  • تفعيل 5-HT2 أ يُنتج المستقبل الذي يحتوي على 2.5-dimethoxy-4-iodoamphetamine (DOI) تأثيرات قوية مضادة للالتهابات في العديد من الأنسجة بما في ذلك القلب والأوعية الدموية والأمعاء. 5-HT أخرى2 أ ناهضات مثل LSD لها أيضًا تأثيرات قوية مضادة للالتهابات ضد الالتهاب الناجم عن TNF-alpha. [35] [36]
  • تفعيل 5-HT2 أ المستقبل في الوطاء يسبب زيادات في المستويات الهرمونية للأوكسيتوسين ، البرولاكتين ، الهرمون الموجه لقشر الكظر ، الكورتيكوستيرون ، والرينين. [37] [38]
  • دور في الذاكرة والتعلم [18] [39] [40]
  • دور في ألم المفاصل. [41] [42]
  • دور في مرض الزهايمر. [43]
  • تقلص العضلات الملساء في القناة الهضمية. [5]
  • دور محتمل في شلل النوم. [34]

ناهضات تحرير

تفعيل 5-HT2 أ المستقبل ضروري لتأثيرات المخدر "الكلاسيكي" مثل LSD و psilocin و mescaline ، والتي تعمل كمنبهات كاملة أو جزئية في هذا المستقبل ، وتمثل الفئات الرئيسية الثلاثة لـ 5-HT2 أ منبهات ، الإرغولين ، التربتامين والفينيثيلامين ، على التوالي. تم تطوير عائلة كبيرة جدًا من المشتقات من هذه الفئات الثلاث ، وتم إجراء بحث مكثف حول علاقاتها الهيكلية والنشاط. [44] [45] منبهات تعمل في 5-HT2 أ يُعتقد أن المستقبلات الموجودة على التشعبات القمية للخلايا الهرمية داخل مناطق قشرة الفص الجبهي تتوسط النشاط المهلوس. تكشف النتائج الأحدث أن التأثيرات النفسانية للمخدر الكلاسيكي يتم توسطها بواسطة مغاير مستقبلات 5-HT.2 أ–mGlu2 وليس بواسطة أحادي 5-HT2 أ مستقبلات. [46] [47] [33] تعزز المواد الناهضة الدوبامين في PFC ، [18] تقوي الذاكرة وتلعب دورًا نشطًا في الانتباه والتعلم. [48] ​​[49]

ناهضات كاملة تحرير

    و 2-methoxy-analog 25I-NBOMe [50] FECIMBI-36 ، ليجند ناهض موسوم إشعاعيًا لرسم خرائط 5-HT2 أ / 5-HT2 ج توزيع المستقبلات [51] [52] هو ناهض كامل للعديد من مستقبلات السيروتونين. ، 5-HT2 أ انتقائي ، يُزعم أنه يحتوي على انتقائية 100x على 5-HT2 ج وتكون غير نشطة في 5-HT2 ب ، مزدوج 5-HT2 أ / 5-HT2 ج ناهض ، تأثيرات مزيلة للقلق في الدراسات على الحيوانات. [53] يُعرف أيضًا باسم Cimbi-36 ويستخدم كأداة للتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني لتصور 5-HT2 أ مستقبلات [54]

ناهضات جزئية تحرير

ناهضات انتقائية محيطيا تحرير

تأثير واحد من 5-HT2 أ تنشيط المستقبل هو انخفاض في ضغط العين ، وهكذا 5-HT2 أ يمكن أن تكون ناهضات مفيدة لعلاج الجلوكوما. وقد أدى ذلك إلى تطوير مركبات مثل AL-34662 التي من المأمول أن تقلل الضغط داخل العين ولكن دون عبور الحاجز الدموي الدماغي وإنتاج آثار جانبية مهلوسة. [70] أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات مع هذا المركب أنه خالٍ من التأثيرات المهلوسة بجرعات تصل إلى 30 مجم / كجم ، على الرغم من أن العديد من نظائره الأكثر محبة للدهون قد أنتجت استجابة نفضة الرأس المعروفة بخصائص التأثيرات المهلوسة في القوارض. [71]

الخصوم الصامتة تحرير

    هو 5-HT قوية2 أ مناهض ، وكذلك مضاد لمستقبلات السيروتونين الأخرى. هو 5-HT2 أ، 5-HT2 جو 5-HT3 خصم. Mirtazapine also has an antagonistic effect on H1 histamine receptors. Because of its wide spectrum of serotonergic receptor inhibition, Mirtazapine exhibits an agonistic effect on 5-HT1 أ receptors by funneling more serotonin to them. Mirtazapine is used as an antidepressant in patients dealing with insomnia and weight loss.
  • Although ergot alkaloids are mostly nonspecific 5-HT receptor antagonists, a few ergot derivatives such as metergoline bind preferentially to members of the 5-HT2 receptor family.
  • The discovery of ketanserin was a landmark in the pharmacology of 5-HT2 مستقبلات. Ketanserin, though capable of blocking 5-HT induced platelet adhesion, however does not mediate its well-known antihypertensive action through 5-HT2 receptor family, but through its high affinity for alpha1 adrenergic receptors. It also has high affinity for H1 histaminergic receptors equal to that at 5-HT2 أ مستقبلات. Compounds chemically related to ketanserin such as ritanserin are more selective 5-HT2 أ receptor antagonists with low affinity for alpha-adrenergic receptors. However, ritanserin, like most other 5-HT2 أ receptor antagonists, also potently inhibits 5-HT2 ج مستقبلات. operates by blocking post-synaptic serotonin type-2A receptors and to a lesser extent by inhibiting pre-synaptic serotonin and norepinephrine (noradrenaline) reuptake. drugs like Lumateperoneclozapine, olanzapine, quetiapine, risperidone and asenapine are relatively potent antagonists of 5-HT2 أ as are some of the lower potency old generation/typical antipsychotics. Other antagonists are MDL-100,907 (prototype of another new series of 5-HT2 أ antagonists) and cyproheptadine. is a non-selective antagonist. [72] - dual 5-HT2 أ antagonist / SSRI with antidepressant effects
  • 2-alkyl-4-aryl-tetrahydro-pyrimido-azepines are subtype selective antagonists (35g: 60-fold). [73] and related derivatives are another family of selective 5-HT2 أ antagonists. [74][75][76][77][78] such as Haloperidol and Chlorpromazine (minor) (Atarax) (minor effect)

ناهضات عكسية تحرير

    - potent and selective inverse agonist at 5-HT2 أ, also 5-HT2 ج antagonist. [79][80] (APD-125) - selective 5-HT2 أ inverse agonist developed by Arena Pharmaceuticals for the treatment of insomnia. APD-125 was shown to be effective and well tolerated in clinical trials. [81] (Sanofi Aventis), a sleeping pill that reached phase II trials (but for which the application for approval was withdrawn), acts as a selective 5-HT2 أ inverse agonist. – more selective than AC-90179, orally active, antipsychotic في الجسم الحي, now FDA approved for the treatment of hallucinations and delusions associated with Parkinson's disease. [82][83][84][85][86] - Highly selective inverse agonist, >100 fold selectivity over other 5-HT receptors [87]

Functional selectivity Edit

5-HT2 أ-receptor ligands may differentially activate the transductional pathways (see above). Studies evaluated the activation of two effectors, PLC and PLA2, by means of their second messengers. Compounds displaying more pronounced functional selectivity are 2,5-DMA and 2C-N. The former induces IP accumulation without activating the PLA2 mediated response, while the latter elicits AA release without activating the PLC mediated response. [88]

Recent research has suggested potential signaling differences within the somatosensory cortex between 5-HT2 أ agonists that produce headshakes in the mouse and those that do not, such as lisuride, as these agents are also non-hallucinogenic in humans despite being active 5-HT2 أ agonists. [89] [90] One known example of differences in signal transduction is between the two 5-HT2 أ agonists serotonin and DOI that involves differential recruitment of intracellular proteins called β-arrestins, more specifically arrestin beta 2. [91] [92] Cyclopropylmethanamine derivatives such as (-)-19 have also been shown to act as 5-HT2A/2C agonists with functional selectivity for Gq-mediated signaling compared with β-arrestin recruitment. [93]

The 5-HT2 أ receptors is coded by the HTR2A الجين. In humans the gene is located on chromosome 13. The gene has previously been called just HTR2 until the description of two related genes HTR2B و HTR2C. Several interesting polymorphisms have been identified for HTR2A: A-1438G (rs6311), C102T (rs6313) and His452Tyr (rs6314). Many more polymorphisms exist for the gene. A 2006 paper listed 255. [94] [57]

Probable role in fibromyalgia as the T102C polymorphisms of the gene 5HT2A were common in fibromyalgia patients. [95]

Human HTR2A gene is thought to consist of 3 introns and 4 exons and to overlap with human gene HTR2A-AS1 which consists of 18 exons. [96] There are over 200 organisms that have orthologs with the human HTR2A. Currently, the best documented orthologs for HTR2A gene are the mouse, [97] and zebrafish. [98] There are 8 paralogs for the HTR2A gene. ال HTR2A gene is known to interact and activate G-protein genes such as GNA14, GNAI1, GNAI3, GNAQ , and GNAZ. [99] These interactions are critical for cell signaling [100] [101] and homeostasis [102] in many organisms. [103]

In human brain tissue, regulation of HTR2A varies depending on the region: [96] frontal cortex, amygdala, thalamus, brain stem and cerebellum. In a paper from 2016, they found that HTR2A undergoes a variety of different splicing events, including utilization of alternative splice acceptor sites, exon skipping, rare exon usage, and intron retention. [96]

Mechanisms of regulation Edit

There are a few mechanisms of regulation for HTR2A gene such regulated by DNA methylation at particular transcript binding sites. [104] [105] Another mechanism for the correct regulation of gene expression is achieved through alternative splicing. This is a co-transcriptional process, which allows the generation of multiple forms of mRNA transcript from a single coding unit and is emerging as an important control point for gene expression. In this process, exons or introns can be either included or excluded from precursor-mRNA resulting in multiple mature mRNA variants. [106] These mRNA variants result in different isoforms which may have antagonistic functions or differential expression patterns, yielding plasticity and adaptability to the cells. [107] One study found that the common genetic variant rs6311 regulates expression of HTR2A transcripts containing the extended 5’ UTR. [96]

Associations with psychiatric disorders Edit

Several studies have seen links between the -1438G/A polymorphism and mood disorders, such as bipolar disorder [108] and major depressive disorder. [109] A weak link with an odds ratio of 1.3 has been found between the T102C polymorphism and schizophrenia. [110] This polymorphism has also been studied in relation to suicide attempts, with a study finding excess of the C/C genotypes among the suicide attempters. [111] A number of other studies were devoted to finding an association of the gene with schizophrenia, with diverging results. [112]

These individual studies may, however, not give a full picture: A review from 2007 looking at the effect of different SNPs reported in separate studies stated that "genetic association studies [of HTR2A gene variants with psychiatric disorders] report conflicting and generally negative results" with no involvement, small or a not replicated role for the genetic variant of the gene. [113]

Polymorphisms in the promoter gene coding Early growth response 3 (EGR3) are associated with schizophrenia. Studies have demonstrated a relationship between EGR3 and HTR2A, and schizophrenia like behaviors in transgenic animals. [114] [115] Exactly how these results translate over to further biopsychological understanding of schizophrenia is still widely debated. [116] [117] There is some evidence that dysfunction of HTR2Acan impact pharmacological interventions. [118]

Several studies have assessed a relationship between 5-hydroxytryptamine (serotonin) 2A receptor (5-HTR2A) gene polymorphisms with an increased risk of suicidal behavior. One study revealed that T102C polymorphism is associated with suicidal behavior [119] but other studies failed to replicate these findings and found no association between polymorphism and suicidal behavior. [120]

Treatment response Edit

Genetics seems also to be associated to some extent with the amount of adverse events in treatment of major depression disorder. [121]

Associations with substance abuse Edit

Polymorphisms in the 5-HT2A receptor coding gene HTR2A (rs6313 and s6311) have been shown to have conflicting associations with alcohol misuse. For example, A polymorphism in the 5-HT2A receptor coding gene HTR2A (rs6313) was reported to predict lower positive alcohol expectancy, higher refusal self-efficacy, and lower alcohol misuse in a sample of 120 young adults. However, this polymorphism did not moderate the linkages between impulsivity, cognition, and alcohol misuse. [122] There are conflicting results as other studies have found associations between T102C polymorphisms alcohol misuse. [123] [124]

Drug impact on gene expression Edit

There is some evidence that methylation patterns may contribute to relapse behaviors in people who use stimulants. [125] In mice, psychotropic drugs such as DOI, LSD, DOM, and DOB which produced differing transcriptional patterns among several different brain regions. [115]

The receptor can be analysed by neuroimaging, radioligand, genetic analysis, measurements of ion flows, and in other ways.

Neuroimaging Edit

The 5-HT2 أ receptors may be imaged with PET-scanners using the fluorine-18-altanserin, [126] MDL 100,907 [127] or [ 11 C]Cimbi-36 [54] [128] radioligands that binds to the neuroreceptor, e.g., one study reported a انخفاض binding of altanserin particularly in the hippocampus in patients with major depressive disorder. [129]

Altanserin uptake decreases with age reflecting a loss of specific 5-HT2 أ receptors with age. [130] [131] [132]

تحرير آخر

Western blot with an affinity-purified antibody and examination of 5-HT2A receptor protein samples by electrophoresis has been described. Immunohistochemical staining of 5-HT2A receptors is also possible. [5]


Inhibition of alpha7 nicotinic receptors in the ventral hippocampus selectively attenuates reinstatement of morphine-conditioned place preference and associated changes in AMPA receptor binding

Recurrent relapse is a major problem in treating opiate addiction. Pavlovian conditioning plays a role in recurrent relapse whereby exposure to cues learned during drug intake can precipitate relapse to drug taking. α7 nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) have been implicated in attentional aspects of cognition and mechanisms of learning and memory. In this study we have investigated the role of α7 nAChRs in morphine-conditioned place preference (morphine-CPP). CPP provides a model of associative learning that is pertinent to associative aspects of drug dependence. The α7 nAChR antagonist methyllycaconitine (MLA 4 mg/kg s.c.) had no effect on the acquisition, maintenance, reconsolidation or extinction of morphine-CPP but selectively attenuated morphine-primed reinstatement of CPP, in both mice and rats. Reinstatement of morphine-CPP in mice was accompanied by a selective increase in [ 3 H]-AMPA binding (but not in [ 3 H]-MK801 binding) in the ventral hippocampus that was prevented by prior treatment with MLA. Administration of MLA (6.7 μg) directly into the ventral hippocampus of rats prior to a systemic priming dose of morphine abolished reinstatement of morphine-CPP, whereas MLA delivered into the dorsal hippocampus or prefrontal cortex was without effect. These results suggest that α7 nAChRs in the ventral hippocampus play a specific role in the retrieval of associative drug memories following a period of extinction, making them potential targets for the prevention of relapse.

الجدول S1. Specific [ 3 H]-(+)-MK801 binding to sections of mouse brain after reinstatement of morphine-CPP, or saline–primed controls, with or without pre-treatment with MLA (4 mg/kg s.c.). Sections were processed and analysed as described in the Methods (Kitchen وآخرون. 1997). Data are the mean ± S.E.M. from 5-6 animals. Cortical regions: Prelimbic (PrL), Infralimbic (IL), Motor (M1-2), Cingulate (CgCx), Auditory (AuCx) and visual (ViCx) Caudate putamen (CPu), Accumbens shell (Acbs) and core (Acbc), Dorsal Hippocampus CA1-3 (dCA1, dCA2, dCA3), Central Amygdala (CeA), Basolateral Amygdala (BLA), and Basomedial (BMA) nuclei of the Amygdala, Ventral Hippocampus CA1-3 (vCA1, vCA2, vCA3), Ventral Tegmental Area (VTA).

يرجى ملاحظة ما يلي: الناشر غير مسؤول عن محتوى أو وظيفة أي معلومات داعمة مقدمة من المؤلفين. يجب توجيه أي استفسارات (بخلاف المحتوى المفقود) إلى المؤلف المقابل للمقالة.


شاهد الفيديو: 1 - قبل ما تروح الـ Interview إعرف الوظائف و الإدارات في مصانع الأدوية (كانون الثاني 2023).